慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种复杂的慢性炎症性疾病，气流受限不完全可逆，病情呈进行性发展[1]。COPD具有患病率高、病死率高及疾病经济负担重等特点，是全球关注的公共卫生问题。衰弱指老年人由于多个系统的生理储备功能减退，致机体易损性增加，维持自体稳态能力降低及抗应激能力减退，可导致不良临床结局的老年综合征[2-3]。越来越多证据表明，衰弱和COPD关系密切，衰弱是COPD加重和进展的独立危险因素，COPD患者也更易发生衰弱。衰弱的COPD患者面临更多暴露风险，增加再入院[4]、残疾[5]和死亡[6]等多种不良临床结局。国外最新系统评价结果发现COPD患者发生衰弱的概率大约是非COPD患者的2倍[7]。由此可见，需关注COPD合并衰弱问题。国外关于COPD合并衰弱的研究起步早且深入，而我国聚焦于COPD合并衰弱的研究较少，且尚无相关综述。因此，本文就衰弱在COPD中相关研究进行综述。
1 衰弱的概念和内涵
衰弱是老年医学领域关注的热点，但在国际上至今仍没有统一定义。基于衰弱循环理论、健康缺陷累积理论和衰弱整合模式分别提出了以下应用广泛的3种衰弱概念：(1)2001年，Fried等[2]提出表型衰弱，从生理层面界定了衰弱，包括自然体质量下降、步行速度慢、握力低、躯体活动量低及自诉疲乏5项内容。该概念是目前应用最广泛的。(2)2005年，Rockwood等[8]指出衰弱是一个动态变化发展过程，可随着时间变化或外界干预得到改善或恶化，从整体的角度进行衰弱描述。将衰弱描述为多因素导致的生理、心理及社会等一个或多个功能受损的危险状态。(3)2010年，Gobbens等[9]提出衰弱是一个综合性概念，包括力量、平衡、营养、耐力、身体活动和认知等内容，包含生理、心理、社会3个维度。
2 衰弱与COPD关系
2.1 衰弱在COPD患者中患病率 对国内外COPD合并衰弱的相关流行病学调查分析发现，由于采用衰弱筛查工具及调查地点不同，COPD患者衰弱患病率不相同，在6.6%～75.5%之间[10-12，5]。国外最新一项系统评价结果显示，COPD患者衰弱患病率为20%，衰弱前期为56%[7]。国内尚缺乏大规模流行病学调查，仅有学者报道部分地区COPD患者衰弱患病率，成都8.3%[13]，兰州44.7%[14]。由此可知，COPD患者中衰弱患病率较高。
2.2 衰弱与COPD患者不良预后的关系 多项研究指出衰弱是COPD患者不良预后的预测因素，会严重影响COPD患者的转归与预后。Bernabeumora等[4]纵向研究表明衰弱是AECOPD患者住院90 d内再入院的独立预测因素。Park等[5]研究发现患有COPD的个体，自述呼吸短促且合并糖尿病的人比没有自述的人更容易衰弱，且衰弱的人往往更易失能。Fragoso等[15]研究发现，衰弱和呼吸功能障碍对病死率的综合影响大于相加效应，衰弱会增加呼吸功能障碍患者的死亡风险(调整OR=3.91)。Galizia等[6]研究证实，随着衰弱程度增加，COPD患者病死率从54.3%上升到97.0%，临床衰弱评分可显著预测COPD患者的病死率，与既往研究结果一致[12]。可见，衰弱与COPD患者再入院率、残疾和死亡率等紧密相关，是其不良临床结局发生的预测因素。
3 COPD患者衰弱的主要测评工具
3.1 生理表型衰弱工具(frailty phenotype，FP) Fried等[2]在衰弱循环理论基础上提出，FP包括自然体质量下降、步行速度慢、握力低、躯体活动量低及自诉疲乏5项内容，符合≥3项为衰弱，1～2项为衰弱前期，0项为强健老年人。Mittal等[11]使用FP调查COPD患者，结果显示衰弱患者自我报告的住院率和跌倒率高，步行速度低；自诉疲乏和步行速度慢是最常见的两个衰弱问题。Lahousse等[12]采用FP调查发现患COPD的受试者比未患COPD的受试者发生衰弱可能性高出1倍多，患COPD的衰弱受试者病死率几乎是未患COPD的非衰弱受试者的3倍。FP是COPD患者应用最广的衰弱测评工具，侧重于多系统累积性衰退的生物学表现，观测指标少且能客观定量，操作性较强。
3.2 FRAIL量表 国际营养和老年工作组专家[16]于2008年提出，包括自诉疲乏、耐力、行动能力、疾病及体质量下降5个条目。每个条目1分，≥3分为衰弱，1～2分为衰弱前期，0分为健康老年人。Limpawatta 等[17]采用FRAIL量表调查COPD患者，结果发现衰弱患病率6.6%，衰弱前期41.3%；疲劳是最主要的衰弱问题；多病共存癌症、肌肉减少症等是衰弱的危险因素。陈培等[13]、田刚等[14]亦使用该量表对COPD患者进行了衰弱调查。该量表是一种简单的自我报告式工具，应用快速简便，可通过电话或面对面调查等多种方式，且无须复杂辅助检查项目，可用来快速筛查衰弱高危人群。
3.3 衰弱指数量表(frailty index，FI) Mitnitski等[18]基于衰弱健康缺陷累积概念提出，包括30～70个健康变量，涵盖临床症状、体征、疾病、心理健康、认知等多个方面，通过计算个体缺陷健康指标占总测量指标的比例来判断衰弱状态。≥0.25为衰弱，0.09～0.24 为衰弱前期，≤0.08为无衰弱。Gale等[19]采用FI调查，结果表明COPD患者衰弱患病率为28%；衰弱受试者与对照组相比肺功能和身体活动更差，生活质量亦更差。相较于FP，FI敏感度更高，且可将衰弱程度进行分级，更好地反映总体健康状况，可作为进一步明确衰弱程度和干预前的手段。然而该方法测评项目过于繁杂，在临床应用上较为局限。
3.4 Tilburg衰弱评估量表(Tilburg frailty indicator，TFI) Gobbens等[20]在整合模型基础上开发的，包括生理、心理和社会衰弱共15项，≥5 分被认为是衰弱，分数越高衰弱程度越重。Uchmanowicz等[21]采用TFI调查，结果表明COPD患者中衰弱患病率为75.5%。Park等[5]使用TFI对20，470名受试者完成横断面调查，结果衰弱患病率为57.8%。国内学者已对该量表完成了信效度研究，李会平[22]选用TFI对COPD 患者进行评估，结果衰弱患病率74.7%。TFI为自我报告式问卷，具有心理学测量优势。
4 衰弱与COPD共同的危险因素
4.1 社会人口学因素 研究指出高龄、收入低、独居等是衰弱的危险因素[23]。随着增龄衰弱患病率增高。原因在于细胞氧化应激随着年龄的增长而累积，受到影响活性氧生成的外源性和内源性因子的调节，导致DNA损伤，从而导致衰弱[24]。而高龄也是COPD的独立危险因素[25]。社会经济地位低也可能为衰弱和COPD的共同危险因素。身体衰弱的概率与一个人的邻里关系和经济环境有关，较高的社会参与度可以预防衰弱。然而众所周知，在经济收入少、社会地位低的人群中，COPD患病率较高[25]，社会经济地位与COPD的发病呈负相关。
4. 2 不良生活方式 Kojima等[26]一项Meta分析结果显示吸烟是衰弱的独立危险因素。研究证实吸烟是导致COPD发生的首要危险因素，随着吸烟人群増多COPD患病率亦增加[27]。久坐的行为与身体衰弱有独立的联系[28]，缺乏运动锻炼是肌肉减少症的原因之一，瘦体质和肌肉力量下降与衰弱发生密切相关。随着年龄增长，体力活动往往会减少，尤其是COPD患者。COPD患者与非COPD患者相比，易发生呼吸短促，活动受限，且更倾向于久坐。呼吸短促导致不活动[29]，而不活动又易致使肌肉数量减少、力量降低、功能下降等，进而导致衰弱。
4.3 营养不良 研究表明营养不良是衰弱发生、发展的重要生物学机制，是衰弱的起始因素，主要包括热量及蛋白质营养摄入不足[30]。而COPD是一种慢性消耗性疾病，COPD患者除了呼吸道症状和肌肉无力外，还可出现厌食症和体质量下降，导致营养不良。分析原因：一方面COPD患者因呼吸肌负荷加重、骨骼肌氧耗和做功增加及炎症物质表达加强等引起基础代谢率增高。另一方面COPD患者长期服用多种药物，造成胃黏膜受损，消化吸收功能障碍，热量摄入不足[31]。可知，COPD患者在基础代谢率増高而热量摄入不足情况下，易出现营养不良。
5 衰弱和COPD共同发病机制
5.1 慢性炎症 慢性炎症在COPD发展中起着重要作用，亦被认为是导致衰弱的主要病理生物学变化之一[32]，可见衰弱和COPD都与慢性炎症有关。炎症与衰弱的关系主要表现为炎症因子水平升高和炎症细胞增加两方面。系统评价结果表明IL-6、CRP、TNF-α等炎症因子水平升高均与衰弱发生相关[32]。IL-6是一种促炎细胞因子，在老年人中高水平的IL-6可以直接引起衰弱的核心病理基础肌肉减少症发生，或直接导致衰弱发生。COPD患者出现慢性炎症征象，较高水平的慢性炎症生物标志物与较差的身体功能，更严重的病情恶化，甚至死亡 [33]。
5.2 内分泌系统功能失调 内分泌功能障碍，尤其是下丘脑-垂体轴通过一系列共稳态激素的信号活动来控制代谢和能量消耗，也被发现与衰弱有关。神经内分泌的作用主要体现在调节体内激素水平的变化，激素水平的变化是导致衰弱发生的重要病理机制之一，激素主要通过影响肌肉代谢及蛋白合成增加衰弱发生风险。与衰弱相关的激素主要包括低水平的性激素、皮质醇、25-羟基维生素D、胰岛素样生长因子(IGF-1)和脱氢表雄酮[34] 。COPD通过低氧血症、高碳酸血症、全身炎症和糖皮质激素的作用会影响内分泌系统功能。反之，内分泌功能改变可能会进一步加重临床症状[35]。
5.3 肌肉减少症 衰弱可能与肌肉减少症同时发生，肌肉减少症是衰弱发生的核心病理基础。蛋白质和微量营养素的缺乏、慢性炎症、内分泌失调和废用性萎缩等是肌肉减少的机制[36]。COPD患者的肌肉减少症比健康人更为常见，分析原因可能有：COPD患者因持续全身炎症反应可通过IL-6、TNF-α等炎症因子削弱肌肉功能；组织缺氧通过抑制蛋白合成、减少肌肉Ⅰ类纤维等改变肌肉的质量和结构；氧化应激及蛋白同化激素如雄激素、IGF-1等的缺乏可机制导致肌肉合成减少，多种原因导致骨骼肌功能障碍，主要表现为肌力和肌耐力下降[37]。
6 COPD患者合并衰弱的干预策略
6.1 运动锻炼 在衰弱的众多危险因素中，缺乏运动锻炼既是衰弱最重要的危险因素，也是最易改变和干预的因素。在衰弱管理指南[38]中，明确推荐可通过运动锻炼改善衰弱状态。研究已证实运动锻炼能有效改善COPD患者的衰弱状况，包括有氧锻炼和肺康复。Torres-Sánchez 等[39]研究结果表明，在AECOPD合并衰弱的老年住院患者住院期间，在常规治疗基础上采用足部锻炼器进行运动锻炼干预，可改善其肌肉力量和平衡能力。裴华莲等[40]研究指出，运动肺康复能改善患者的肺功能及运动耐力，降低衰弱状况，提高生活质量。
6.2 营养干预 营养干预可能适用于营养状况较差和体质量减轻患者。然而这方面证据很少。一项系统综述显示，持续补充营养对稳定期COPD 患者肺功能、呼吸肌力和功能锻炼能力无显著影响[41]。如果干预太晚，个别补充营养可能无法逆转肌力和功能的下降。目前尚无专门针对衰弱COPD患者的营养干预研究，需进一步研究以确定干预效果。
6.3 多学科综合干预 越来越多的证据表明全面评估可帮助减轻与衰弱有关的危险因素[42]。COPD患者多有衰弱及衰弱前症状；然而，通过多学科的干预，衰弱状态可以逆转，尤其是在衰弱前期。因此，早期诊断是非常重要的。此外，通过综合评估、运动锻炼和营养干预相结合，可预防和延缓衰弱进程。目前尚缺乏针对衰弱COPD患者的多学科干预研究。
7 结语与展望
衰弱在COPD患者中的研究日益受到重视。衰弱和COPD关系密切，干预衰弱可能会改善COPD患者的预后。国外对COPD 合并衰弱的研究起步早，已做了许多横断面和队列研究以探讨两者关系，近年来在不断探索有效的干预措施。随着老龄化进程加快，我国COPD患者逐年增多，其衰弱状况更应引起医务人员重视，做到早期识别衰弱，筛查高危人群，并针对性提出适宜干预方案。目前针对COPD合并衰弱的干预研究少，在以后研究中应特别关注这一特殊人群，并积极探索有效干预措施。
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