·综述·
P62可与许多信号转导因子互相作用，调节多种细胞功能。P62参与了炎症反应、代谢相关性疾病、年龄相关性黄斑变性、恶性肿瘤及自身免疫性疾病的发病，并发挥重要作用，但其中确切的关系仍需进一步研究探索。本文就此作一综述，旨在为上述疾病的治疗提供新思路。
P62最初是通过其N-末端Phox / Bem 1p(PB1)结构域被发现作为非典型蛋白激酶C(aPKC)的相互作用伴侣，并介导核因子-KappaB(NF-κB)信号的激活。肿瘤坏死因子相关受体6(TRAF6)结合TRAF6结合域，该结合过程不仅与破骨细胞生成相关，也常常见于Ras诱导的肿瘤发生过程中。在C-末端，泛素相关(UBA)结构域可调节P62与靶向自噬降解的多聚泛素化蛋白质的相互作用。P62富含蛋白质相互作用的序列，其N端区域与C端区域的作用分别是调节炎症反应和减轻压力。
自噬在哺乳动物体内的许多重要作用已被证实，包括饥饿时的适应性反应、胚胎发育、控制细胞内蛋白质质量、控制细胞器质量、清除细胞内微生物及呈递细胞质抗原。P62是自噬降解的一种选择性底物蛋白，它具有多重作用。一是靶向导向作用，在溶酶体降解过程中，可以结合多泛素化蛋白自噬体为溶酶体降解提供供体并起到导向作用；二是调节作用，作为接头蛋白可以调节信号转导，在核因子κB受体配体(RANKL)、酪氨酸激酶受体A(TrkA)、aPKC通路、TRAF6和受体相互作用蛋白1(RIP1)之间调节NF-κB的相互作用[1-2]；此外，P62作为一种功能蛋白，具有多个结合基序，在组装蛋白质复合物和调节细胞凋亡中均起到一定作用[3]；而且P62还可以影响氧化应激反应，由 Keap1-Nrf2系统调节，P62与Keap在氧化应激反应下结合，从而阻断了核因子E2相关因子(Nrf2)的降解，结果增加了细胞保护Nrf2靶基因的表达[4]。
在应激过程中部分蛋白质会受损，积累的受损蛋白质可以被重新折叠。折叠后可以通过两种方式进行降解，一是通过蛋白酶体降解，二是通过自噬来聚合降解。为了将受损或展开的蛋白质直接转化为自噬途径，P62与聚糖蛋白结合，并通过低聚合作用，在自噬体膜上与Atg8/LC3结合，以靶向自噬体进行降解[5]。蛋白质聚合可能是一种保护机制，通过隔离来限制细胞对有毒蛋白质的接触；也是一种高效的包装和传递机制，可以收集和引导受损的蛋白质到自噬体。
P62的特殊结构决定了它可与许多信号转导因子互相作用，并参与多种疾病的病理生理过程，包括炎症反应、代谢相关性疾病(如肥胖)、年龄相关性黄斑变性、恶性肿瘤以及自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和原发性胆汁性肝硬化等)，下面将P62与上述疾病的相关性分别进行阐述。
3.1 P62与炎症反应 自噬是一种自我保护机制，它可以杀死细胞内的微生物，虽然具体机制仍不明确，但相关研究表明P62接头蛋白可与特定的核糖体结合及与体胞浆蛋白泛素化蛋白水解溶酶体结合，之后转换成能够杀死细菌的物质[3]。胞浆蛋白P62使溶酶体分解无毒的前体到新抗菌肽，一定程度上解释了自噬独特的杀菌功能。P62可能通过泛素-P62-LC3聚合物和炎症信号去除志贺菌吞噬体残余物。志贺菌感染后的细胞吞噬体残余物是多聚泛素化的，并且它们的清除取决于P62和可能的K48泛素[6]。因此，泛素-P62-LC3可以针对性地对损坏的吞噬体膜进行自噬性降解，也可以消除有缺陷的膜性细胞器细胞质。TRAF6积累在吞噬体残余物上激活IκB激酶-γ(IKK-γ)，并可能促进炎症输出(如IL-8)以作为可以招募免疫细胞的第二级防御清除感染[7]。已知TRAF6直接与P62交互，当自噬被阻止时，TRAF6促炎信号被放大，表明P62在炎症中的第二作用是发信号，当自噬不能迅速对刺激如危险相关模式分子(DAMP)等信号通路发出的信号做出反应时，即使K48泛素在细胞中有过表达，TRAF6信号仍可发生突变，从而导致炎症反应。
3.2 P62与代谢相关性疾病 肥胖是体内脂肪积聚过多而呈现的一种状态，它是一种慢性代谢性疾病。主要表现为体质量的增加，是多种因素相互作用的结果，包括遗传因素、环境因素、生活方式等。能量代谢平衡需要多种信号途径和细胞活动的结合。没有这种整合，往往会出现肥胖和糖尿病。最近在体内研究代谢稳态的分子基础的结果表明，自噬相关分子P62与激活的mTORC1调节脂肪细胞分化和能量控制[8]。P62与TRAF6调节NF-κB信号过程中产生破骨细胞和骨代谢；还可以与caspase-8通过其功能域，结合特定的多泛素化蛋白，通过自噬作用达到降解。在调节代谢平衡过程中，P62可满足两个不同的生化作用，一个是调节细胞的基本功能；另外一个是它还参与了细胞的质量控制及处理错误折叠蛋白质[9]。研究表明P62蛋白缺失的小鼠表现出能耗降低和发热，以及转录水平降低[9]。缺乏P62的年幼小鼠，其主要调节脂肪的基因过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)水平增加，在肥胖或出现肥胖之前白色脂肪组织显而易见。这些结果表明，P62的损失概括了糖耐量异常、胰岛素抵抗和全身脂肪组织特异性炎症等代谢综合征的所有特征。
3.3 P62与年龄相关性黄斑变性(AMD) 西方国家老年人最常见的致盲疾病为AMD，特征主要以视网膜色素上皮(RPE)功能障碍为主。RPE不断受到氧化的威胁，其主要原因是由于吞噬作用和紫外线的照射。研究表明，通过自噬清除不溶性蛋白质及Nrf2信号通路的激活从而发挥抗氧化功能，P62为RPE提供双重保护[10]。另P62在H2O2诱导的氧化应激下在RPE细胞中水平上调并促进自噬活性。内源性P62的耗尽通过下调自噬相关基因Atg1，降低自噬活性，进而使RPE更容易受到氧化损伤，即在疾病状态下自噬活性被抑制，导致P62堆积[11]。
3.4 P62与恶性肿瘤 肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和继发性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌[12]。自噬作为一种生存机制，缺失或过度激活均可导致肿瘤发生，它主要通过去除受损和功能失调的蛋白质或细胞器来维护机体稳态。自噬缺陷可导致P62的积累，慢性增加P62水平导致肝细胞损伤，并且随着时间的推移，导致肝癌的发生[13]。多数学者认为，P62促进肿瘤是通过激活活性氧(ROS)的两个清除系统(Nrf2和NF-κB)，Nrf2和NF-κB可以减少氧化诱导的肿瘤细胞死亡，促进癌细胞的存活和增殖。重要的是，自噬缺陷引起的持续P62表达足以改变NF-κB调控和基因表达，并促进肿瘤发生。P62不仅与肝癌的发生相关，其高表达是肝癌患者预后的独立预测指标。顾澄宇[14]研究表明，P62高表达的肝癌患者预后显著差于低表达的患者，前者具有较短的生存时间和较高的复发风险。
3.5 P62与自身免疫性疾病
3.5.1 P62与类风湿关节炎(RA) RA主要临床表现为侵蚀性和对称性关节炎，是一种慢性、全身性的系统性疾病，其关节病理改变是关节滑膜炎，病理表现为血管炎。有研究应用免疫组织化学技术检测RA患者及骨折后患者关节滑膜层细胞中P62的表达水平，结果表明P62在RA患者中表达均高于普通滑膜炎，其机制与P62和RANKL及TRAR6的交互作用、活化NF-κB通路以及调节细胞的自噬作用相关[15]。故P62可作为RA关节滑膜的可靠标志物。
3.5.2 P62与系统性红斑狼疮(SLE) SLE临床表现多样，常因靶器官炎症而发生并发症。其典型特征是各种自身抗体DNA、RNA和细胞质抗原体为其特征性抗体。Kraemer等[16]通过Western blot测定了25例SLE患者的血清，发现6例患者血清中P62表达，并且6例中有4例患者存在不同程度的器官损害。另有试验证实SLE患者外周血单个核细胞中自噬相关基因mTOR、Beclin-1、LC3及P62表达，且P62 mRNA、mTOR mRNA、Beclin-1 mRNA、LC3 mRNA水平与抗ds-DNA抗体、IgG呈正相关，与C3呈负相关；表明SLE患者外周血单个核细胞中存在两种现象，即自噬形成活跃与自噬降解受阻，维持自噬水平的平衡可能有助于改善SLE疾病活动及免疫学紊乱状况。
3.5.3 P62与原发性胆汁性肝硬化(PBC) PBC主要特征是肝内胆管上皮细胞进行性破坏。常与其他免疫性疾病如RA、干燥综合征、硬皮病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等并存。抗线粒体抗体(AMA)是PBC的血清学标志，但最新报道表明13%的PBC患者血清中检测出P62、胆管上皮病变，与失调的自噬相关的线粒体蛋白异常表达相关[17]。Sasaki等[18]研究表明，P62敲除可减少应激诱导的自噬和细胞衰老。PBC胆管损伤的发病机制有两个，一是由于P62聚集在PBC的胆管可能引起不正常的细胞自噬，二是由于细胞衰老。
诸多研究表明，P62参与多种疾病的发生过程，并发挥重要作用，但其中确切的关系仍需进一步研究。P62的靶向治疗已成为疾病的研究热点，并可为疾病的治疗提供新的思路。
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