从19世纪开始，阿司匹林的解热、镇痛、抗炎作用逐渐用于临床工作，作为医学史上三大经典药物之一，迄今已应用百余年。在2013年阿司匹林国际专题会议上，除了其作为预防动脉粥样硬化药物被提及外，在多种肿瘤的预防、治疗等方面，阿司匹林也得到了极大的关注[1]。本文通过概述阿司匹林的作用机制，浅析阿司匹林在肿瘤中的抗炎、止痛、抗肿瘤等方面的作用，并为其在控制肿瘤相关性炎症上发挥更大作用提供一些思路。
1.1 抑制环氧合酶 环氧合酶(COX)为前列腺素(PG)合成酶，分为COX-1和COX-2。COX-1多于静息细胞中少量存在，COX-2作为一种诱导酶可诱导催化花生四烯酸(AA)生成一系列内源性PG，是合成PG的限速酶。COX在正常情况下不表达，但是在炎症细胞因子、生长因子、促肿瘤因子等的刺激下，其蛋白表达含量急剧增加，从而使PG类物质增加，促进肿瘤细胞增殖，并抑制其凋亡。而阿司匹林可抑制COX的活性，减少PG类物质的产生，从而起到抗肿瘤作用[2-4]。
1.2 抑制Bcl-2基因活性、上调Bax基因表达 Bcl-2基因为目前研究最广泛的抑制肿瘤细胞凋亡的基因之一。Bax基因是Bcl-2基因家族的成员之一，两者通过特定比例在调控肿瘤凋亡中起着相互制约的作用。最初，Brambilla等[5]定量检测了121例神经内科分泌肺癌的细胞凋亡基因，结果表明神经内分泌肺癌的快速增殖及侵袭性均与Bcl-2/Bax比例失衡有关。体内Bcl-2与Bax按一定比例共同存在并控制细胞凋亡，当Bcl-2高表达时，细胞免于凋亡，当Bax高表达时，细胞趋于凋亡。同时，阿司匹林在控制多发性骨髓瘤、卵巢癌的发生发展中，通过上调Bax基因、抑制Bcl-2基因活性也是其主要机制之一[6-7]。
1.3 抑制核因子κB(NF-κB) NF-κB为特异性抑制蛋白，正常时在细胞内常以无活性的三聚体存在，当机体受到氧自由基、紫外线、病毒、细菌等因素作用后，形成游离的 NF-κ单体，它与特异性的 κB序列结合后诱导相关基因转录，激活炎症反应、促进肿瘤细胞的增殖。Kastrati等[8]研究认为COX/前列腺素和NF-κB通路激活在乳腺癌的发生发展及耐药方面均有影响，而阿司匹林通过抑制上述途径可降低乳腺癌发病率，Nath等[9]的研究显示在乳腺癌雌激素受体ER阳性患者中，通过上述通道治疗效果更加明显。Liao等[10]则从细胞水平和动物模型研究了骨肉瘤细胞体外生长及转移机制，提出阿司匹林可通过NF-κB通路抑制骨肉瘤的生长、转移。
1.4 激活死亡受体(DR)诱导细胞凋亡 DR属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族，人类有8个DR，其中DR5在各种肿瘤细胞中均有表达，它的抗肿瘤机制主要是通过传递肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的凋亡信号而发生作用的[11]。Rana等[12]研究发现，阿司匹林可通过TRAIL途径消除循环系统的结肠癌细胞，从而降低结肠癌转移风险。而Im等[13]则选择宫颈癌细胞作为研究对象，结果提示阿司匹林可增强TRAIL通路的敏感性，激活半胱天冬酶和线粒体信号通路，而达到抗肿瘤作用。
1.5 抑制血小板聚集 肿瘤患者血液黏滞度较高，小剂量阿司匹林(50～150 mg/d)使血小板环氧化酶丝氨酸结合位点乙酰化，使之失活，阻碍AA形成，减少PG合成，从而抑制血小板生成血栓素A2，抑制血栓形成，发挥抗凝作用。阿司匹林还能阻止癌细胞与血小板结合，进而阻断癌细胞扩散。
2.1 炎症与肿瘤的关系 阿司匹林通过减轻肿瘤相关性炎症的发生，从而达到抗肿瘤效果。肿瘤相关性炎症是癌症的第七大特征之一。一般认为这种炎症为非可控性炎症。非可控性炎症定义为在某些不确定因素持续或低强度的刺激下，靶组织处于长期或过度反应，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变为平衡稳定的状态，导致炎症反应持续存在[14]。传统观念认为，肿瘤组织中大量炎症细胞浸润是免疫系统消灭肿瘤的反应，而现在越来越多的研究表明，这些炎症细胞有促肿瘤效应，比如溃疡性结肠炎为大肠癌发生的相关因素之一。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中浸润的众多免疫细胞的主要成员，占免疫细胞总数的30%～50%，根据其本身的多样性和微环境的多样性，目前认为它至少包括两种类型：(1)经典活化的巨噬细胞，又称M1巨噬细胞，主要参与Th1型免疫应答，它可杀灭肿瘤细胞并抑制肿瘤血管、淋巴管生成；(2)替代性活化的巨噬细胞，又称M2巨噬细胞，主要参与Th2型免疫调控，参与肿瘤组织修复和血管、淋巴管重建[15-16]。Sica等[17]总结近年关于TAM的研究后发现，认为TAM属于M2型，并认为其具有促进肿瘤生长的作用。Herwig等[18]认为癌周浸润的高密度单核巨噬细胞主要是M2型的TAM，且M2密度越高预后越不良。因此，调控TAM发挥抗肿瘤的理想方案是既减少M2型巨噬细胞产生，又能诱导其向M1型巨噬细胞转化。肿瘤患者接受放疗时，射线直接损伤肿瘤细胞DNA，电离产生的炎症介质也可间接损伤DNA，容易导致相关性炎症如放射线肺炎，这种放疗后微环境的改变导致的炎性细胞如M2募集，促进新生血管形成，导致肿瘤细胞较难杀灭且易于复发，降低放疗敏感性。而为了更大程度上杀灭肿瘤，则需要加大放射剂量，剂量的增大意味着更多正常组织受损，炎症加重，影响修复，严重可导致空腔脏器如食管、胃肠穿孔。
TAM计数与COX-2的表达成正相关，它们均与新生血管的发生密切相关，影响肿瘤侵袭性。TAM能产生血管生成调节酶如COX-2。COX-2的选择抑制剂如阿司匹林等可使M2向M1转化，减少肿瘤的浸润、复发、转移[19]，也可以增加放疗敏感性，对于需要接受大剂量、大范围放疗的肿瘤病人，提示可以在放疗之前使用阿司匹林等解热镇痛药改善微环境，减少炎症反应。
2.2 阿司匹林治疗癌性疼痛 癌痛是肿瘤患者面临的主要临床问题之一，它严重影响了患者的生存质量。其治疗遵循WHO三阶梯止痛原则，目前《NCCN成人癌痛临床实践指南》(2011版)推荐的一阶梯可选药物顺序为阿司匹林、其他非甾体消炎药、对乙酰氨基酚。可见，阿司匹林作为基础癌痛用药，在临床中起到重要作用。但是需要强调的是，作为阿司匹林类的解热镇痛药仅限于一阶梯止痛，当癌痛加剧时，增加剂量并不能增加止痛效果，反而还会引起消化道及肝肾功能损害，必须使用时也限于短疗程和轮换给药。
2.3 阿司匹林与抗肿瘤 阿司匹林不仅可以预防多种癌症，降低癌症发生率，还可以抑制多种癌细胞生长，促使癌细胞凋亡，在结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、骨肿瘤等中均有抗肿瘤作用[7-10，12-13]。总的来说，阿司匹林主要是通过抑制Bcl-2基因活性，上调Bax基因表达，抑制NF-κB，激活DR等途径发挥抗肿瘤作用的。
阿司匹林与抗肿瘤的关系还可以从表观遗传学角度解读。表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达了可遗传改变。DNA甲基化是研究相对成熟的一种，甲基化模式的改变在肿瘤发生发展过程特别在早期起着重要作用。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为多条信号转导通路中的中间环节，受到上游调节物Akt调节[20-22]，而Akt/mTOR常与结肠癌、多发性骨髓瘤等的发生有关。孙丹凤等[23]也认为，抑制mTOR可间接增强DNA甲基化转移酶抑制剂活性，从而抑制胃癌细胞生长。阿司匹林诱导肿瘤细胞凋亡部分归因于抑制Akt活化，Akt活化后可激活底物蛋白mTOR。
阿司匹林在抗肿瘤、止痛、抗炎等方面均有运用，其在止痛、抗炎方面已是共识；它的抗肿瘤机制也得到深入研究，在诸多抗肿瘤机制中，表观遗传学炎症可促进肿瘤发生发展。与此同时，在控制肿瘤相关性炎症方面，阿司匹林可能会发挥更大范围的作用，值得进一步探讨。
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