输血相关低血压是一种罕见但极其重要的输血不良反应，定义为排除其他原因引起的低血压，患者输血时或输血后1 h内出现血压降低。相对而言，对输血相关低血压的研究非常少。田雪等[1]在对166例输血不良反应进行评估后发现，输血相关低血压反应有2例，其中1例为肯定(即能够根据患者输血前后的生命体征进行肯定的类型判断)，且为重度输血不良反应(即患者在输血后出现血压大幅度下降，症状严重，但医院未进行原因追踪)。由此可见，输血相关低血压虽然发生率极低，但医生对输血相关低血压的认识不够，对病人造成的后果很严重。因此，正确、深入地认识和理解输血相关低血压相关特征，将有助于临床早期诊断、及时治疗以及有效预防预后输血相关低血压。
20世纪90年代，通过深度过滤以减少白细胞的血液产品的使用变得广泛，其目的是降低发热性非溶血性输血反应、同种异体免疫和亲白细胞病毒所致的输血疾病传播的发生率，但同时也增加了低血压输血反应的发生率。1993年，美国血库协会报告了25例输注血小板产品后引起的急性低血压反应[2]。在1994—1999年，美国食品与药品监督管理局(FDA)收到80多份关于病人在接受通过床旁白细胞减少过滤器进行血液产品输注时发生了显著低血压事件的报告，据估计，在此期间使用了大约2000万个床旁白细胞减少过滤器[3]。绝大多数输血相关低血压反应发生在使用带负电荷的床旁白细胞减少过滤器进行输血的患者中[4]，尤其是在血小板输注过程中[5]。
在术中回收细胞回输过程中，也有发生低血压反应的报道。Kessack等 [6]报道了在产科手术中进行自体血细胞回输后发生低血压的病例，并在报告中进一步指出，当血液通过白细胞过滤器时，这可能会破坏白细胞，有可能导致细胞因子和其他血管舒张物质的释放，从而导致低血压。此外，他们还认为低血压的发生可能与出血和大量输血引起的体液转移有关。Sreelakshmi 等[7]也报告了1例与在产科大出血期间使用床旁白细过滤器进行术中回收血细胞再回输有关的低血压病例。在排除了细菌污染，大量柠檬酸盐的输入，胎儿物质或羊水的污染，以及来自受损白细胞中的活化补体的输入等的可能性后，他们认为低血压的发生最有可能是由于床旁白细胞过滤器的使用导致缓激肽(bradykinin，BK)的释放，血小板黏附在带负电荷的白细胞滤过器表面，导致负电荷暴露，或者因子Ⅻ暴露于带负电荷的白细胞滤过器表面并被激活时，都会产生BK。
基于床旁白细胞过滤器的使用对低血压输血反应的影响，早在1999年， FDA就建议使用在收集时或实验室储存期间就已经进行白细胞减少的血液与血液制品[3]。然而，在储存前进行白细胞减少而不是床旁白细胞过滤的情况下，低血压输血反应依然存在[8-9]。Arnold等[8]已证实储存前白细胞减少并不能防止所有低血压输血反应的发生，其研究表明，激肽代谢的固有缺陷可能是发生低血压输血反应的危险因素，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的使用可能促进了低血压输血反应的发生。Pagano等[9]认为，在没有床旁白细胞减少过滤器的情况下，低血压输血反应的发生与几种临床因素有关，最常见的是心脏手术、血液学-肿瘤学疾病和普通手术，尤其是在应用体外循环技术过程中，包括心肺转流术，透析或持续静脉-静脉血液透析，体外膜肺氧合术。此外，也有报告指出，使用带正电荷的白细胞过滤器，也会导致低血压输血反应的发生[10]。Yenicesu等[10]报告了3例接受ACEI治疗的患者在使用带正电荷的白细胞过滤器进行血小板输注的过程中发生的低血压反应，并认为在血小板输注过程中ACEI可能为低血压反应的一个风险因素。Moreau等[11]的研究表明，血小板浓缩物在储存过程中会导致高分子量激肽原的水解以及BK水平升高，可能进而导致使用ACEI的患者发生低血压输血反应。
多项研究发现，在许多发生低血压输血反应的患者中均有一个共同的因素，即采用ACEI进行治疗[12-16，8，10]。ACEI是一类常见的治疗心血管疾病及其并发症的药物，可抑制BK降解。在服用ACEI的输血患者中，BK积累和低血压发作可能会加剧，因为ACE是BK降解的关键酶。然而，在未服用ACEI的患者中，也有发生低血压输血反应的报道[17]。Belloni等[17]认为在血小板浓缩物的输注过程中低血压输血反应的发生可能与ACEI的使用与否、过滤器类型以及细胞分离器无关。Crews等[18]的报告表明，获得性复发性急性低血压输血反应可能与ACEI的使用无关，可能与肝脏合成功能的恶化或全身炎症反应综合征(SIRS)中的细胞因子猛增有关。
目前尚认为BK及其代谢物与输血相关低血压反应的发生密切相关，故了解BK的功能和代谢至关重要[19-26，4，8，13]。BK是一种血管活性肽，由接触系统的激活产生。首先，凝血因子Ⅻ与带负电荷的物体表面(如玻璃、透析膜和血液过滤器等)相互作用，从而被活化。研究表明，一种血浆糖蛋白激肽释放酶原(prekallikrein，PK)在因子Ⅻa的作用下，转化为其活化形式——激肽释放酶(kallikrein，KLK)。高分子量激肽原在KLK的作用下，转化为BK。BK的羧基末端精氨酸残基激活内皮细胞上的β2受体，介导BK的药理作用，包括血流动力学、镇痛和促炎作用。BK可被多种金属肽酶水解，包括激肽酶Ⅰ酶(羧肽酶N， carboxypeptidases N，CPN；羧肽酶M，carboxypeptidases M，CPM)、激肽酶Ⅱ酶(血管紧张素转化酶，angiotensin converting enzyme，ACE；中性肽链内切酶，neutral endopeptidase，NEP)和氨基肽酶P(aminopeptidase，APP)。在正常条件下，ACE负责75%的BK灭活，APP负责20%，而CPN和CPM水解剩余的BK，从羧基末端除去Arg9，产生DES-Arg9-BK(一种具有血管活性的代谢物，主要与β1受体结合)。DES-Arg9-BK随后被ACE和APP灭活。APP是主要负责降解DES-Arg9-BK的酶(约占65%)，以胞浆和膜结合的形式存在。因此，当存在ACE抑制剂或者异常多态性或低水平的APP或ACE时，大量的BK和DES-Arg9-BK积累，尤其是DES-Arg9-BK，导致低血压的发生，特别是那些伴有能上调诱导性β1受体的并存病的患者。虽然β1受体未在正常组织中广泛表达，但可通过损伤和炎症使其表达上调。已有研究表明，炎症状态能增加β1受体的表达，经DES-Arg9-BK激活后，介导与BK类似的反应[27-29]。研究发现，负责编码膜结合APP的XPNPEP2基因是多态性的，其中的C-2399A单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)导致大量截短APP蛋白无法与宿主上皮细胞的膜充分结合，从而降低APP降解BK/BK代谢物的能力[30-31]。也有研究发现，APP基因XPNPEP2中的C-2399A SNP可能是没有服用ACEI的病人发生急性低血压输血反应的一个因素[32]。
输血相关低血压是一种罕见的输血不良反应，它常常作为其他输血不良反应的一种症状出现。Py等[33]在回顾性观察中发现，平均4例中约有3例因输血引起的低血压与其他临床输血不良反应有关。在急性溶血性输血反应、过敏性输血反应、细菌污染和输血相关急性肺损伤中，均可出现低血压症状[33-37]。也有文献报道，在输血过程中病人同时出现低血压、脑肿胀和手术部位弥漫性出血症状[38]。
2.1 输血相关低血压反应的分级诊断[39]
2.1.1 诊断标准 (1)标准定义：排除其他原因引起的低血压，患者输血时或输血后1 h内出现血压降低。血压降低标准：①成年人(≥18岁)：收缩压降低≥30 mmHg，且收缩压≤80 mmHg；②婴儿、儿童、青少年(1～18岁)：收缩压降低幅度超过标准血压值的25%(例如：收缩压从120 mmHg降低到90 mmHg以下)；③新生儿和小婴儿(<1岁或体质量<12 kg)：任一血压测量值降低幅度超过标准血压值的25%(例如：平均动脉压)。(2)可能输血相关低血压：出现低血压，但未到达上述数值标准。
2.1.2 分级标准 (1)严重性。①不严重：不需要停止输血，也不需要采取处理措施，不会对患者造成永久性的损害；②严重：低血压反应造成患者住院治疗或住院时间延长，或者造成患者永久性的功能损伤(例如脑损伤)，且患者不需要使用血管升压药；③致命：患者需要使用血管升压药物；④死亡：输血不良反应导致患者死亡。当患者的死亡可能、很可能或确定由输血不良反应导致的情况均列入这一级别。如果患者死于输血以外的其他原因，则应根据患者的临床表现对其不良反应的严重程度进行分级；⑤不确定：不良反应的严重程度未知或未进行描述。(2)输血相关性。①确定：输血开始后15 min内发生，停止输血、循环支持后患者的症状在10 min内可迅速缓解，且没有其他原因可以解释患者的血压降低；②很可能：血压降低发生于患者输血开始后15 min至输血结束后1 h之内，或停止输血/采取循环支持后患者的症状没有迅速缓解，或存在其他可能导致患者血压降低的原因，但输血的可能性最大；③可能：存在其他原因可以合理的解释患者血压降低；④疑似：有明确的证据表明患者的症状由其他原因导致，但输血的原因不能被排除；⑤排除：证据表明不良反应不是由输血导致的，输血的原因可以被排除；⑥不确定：不良反应的严重程度未知或未进行描述。
2.2 输血相关低血压反应的鉴别诊断
在急性溶血性输血反应、过敏性输血反应、细菌污染和输血相关急性肺损伤中，均可出现低血压症状[33-37]，故需将输血相关低血压反应与它们进行鉴别[16，22]。
2.2.1 急性溶血性输血反应 低血压不是最初的症状，而是在反应的后期出现。在低血压出现之前，还会出现其他症状，如恶心、呕吐、背痛、发热、寒战、血尿和其他溶血症状。
2.2.2 过敏性输血反应 其特点是在输血早期出现低血压的急性发作。其他典型的过敏反应症状也可以出现，包括荨麻疹、瘙痒、喉头水肿和呼吸道阻塞导致呼吸困难等。停止输血不足以扭转这一过程，需要给予患者抗组织胺药、类固醇和肾上腺素，以防止可能致命的进一步发展。
2.2.3 细菌污染 虽然输注被细菌污染的血液产品可能发生低血压，但通常会出现其他症状，如寒战和发热。
2.2.4 输血相关性急性肺损伤 这通常发生在开始输血后1～6 h内。主要表现为突然严重呼吸困难、缺氧和弥漫性肺浸润的发展。尽管发热和低血压可能存在，但是为轻微的反应。
3.1 治疗 当在输血过程中出现了低血压输血反应时，应立即停止输血，同时维持静脉通路(输注生理盐水)。大多数情况下，在停止输血和支持治疗后，患者血压可迅速恢复，必要时可使用升压药物。在此过程中，患者需采取头低脚高位。同时，将3～5 ml血样和输血管路送至输血科，进行血型、抗体筛查、直接抗人球蛋白试验、相容性检测等常规实验室检测。有研究发现，当患者在发生低血压输血反应后不得不输血时，使用洗涤红细胞可能是一种防止低血压输血反应再次发生的有效方法[18]。如果患者在服用ACEI的情况下发生了低血压输血反应，而需要继续输血时，则有必要停止ACEI的使用，或改用另一类抗高血压药物[16，22]。
3.2 预防 目前，对输血相关低血压反应的预防措施是尽量减少输血。不论在异体输血过程中，还是在自体输血过程中，都有可能发生低血压输血反应。输血最常用于手术中的病人，因为手术过程中可能造成大量失血，故对需要进行手术的病人采取一定的措施以降低输血需求尤为重要。已有研究证实，围手术期病人血液管理程序大大减少了红细胞输血的需要，同时术前评估贫血是进一步降低输血率的关键[40]。围手术期病人血液管理策略包括：(1)预防性输注氨甲环酸，以减少出血和红细胞输血风险；(2)术中允许性低血压，以减少活动性出血；(3)限制液体治疗，包括避免使用合成胶体以减少稀释与胶体引起的凝血病和增加出血风险；(4)根据国家标准化指南实施限制性红细胞输注指征，以避免不必要的红细胞输血。此外，可通过开展输血教育，提高外科住院医师的输血知识水平，以提高输血实践和合理使用有限的医疗资源，给患者带来更好的安全保障，同时使医师更好地向病人宣传输血的利弊关系，有助于改善医患关系[41]。
目前，对于输血相关低血压反应的发病机制尚不清楚，以至于还没有针对性的治疗和预防措施。由于输血相关低血压反应很罕见，对于其研究的最大局限是样本量太小，不足以进行统计学分析。而且，输血本身具有其特殊性，对输血相关低血压的研究基本上都是回顾性的。因此，需要进一步的研究和更多的样本来支持和证实已提出的假说。未来的研究需要深入探索患者内在激肽代谢(患者相关反应)、供体激肽形成能力(供体相关)和DE-Arg9-BK代谢物(输血相关)对输血相关低血压反应的具体影响[42]。
[1]田雪，田力，孔玉洁，等.166例输血不良反应的回顾性评估分级研究[J].中国输血杂志，2017，30(4)：371-374.
[2] American Association of Blood Banks. Adverse reactions to platelet transfusions reported[J]. Blood Bank Week，1993，10：1-2.
[3]ZOON K， JACOBSON E D， WOODCOCK J. Hypotension and bedside leukocyte reduction filters[J]. Int J Trauma Nurs， 1999， 5(4)： 121-122.
[4]CYR M， EASTLUND T， BLAIS C， et al. Bradykinin metabolism and hypotensive transfusion reactions[J]. Transfusion， 2001， 41(1)： 136-150.
[5]HA H M， ADAM A. Hypotensive transfusion reactions [M]//POPOVSKY M A .Transfusion Reactions. 3rd ed. Bethesda： AABB Press， 2001： 213-233.
[6]KESSACK L K， HAWKINS N. Severe hypotension related to cell salvaged blood transfusion in obstetrics[J]. Anaesthesia， 2010， 65(7)： 745-748.
[7]SREELAKSHMI T R， ELDRIDGE J. Acute hypotension associated with leucocyte depletion filters during cell salvaged blood transfusion[J]. Anaesthesia， 2010， 65(7)： 742-744.
[8]ARNOLD D M， MOLINARO G， WARKENTIN T E， et al. Hypotensive transfusion reactions can occur with blood products that are leukoreduced before storage[J]. Transfusion， 2004， 44(9)： 1361-1366.
[9]PAGANO M B， NESS P M， CHAJEWSKI O S， et al. Hypotensive transfusion reactions in the era of prestorage leukoreduction[J]. Transfusion， 2015， 55(7)： 1668-1674.
[10]YENICESU I， TEZCAN I， TUNCER A M.Hypotensive reactions during platelet transfusions[J]. Transfusion， 1998， 38(4)： 410.
[11]MOREAU M E， THIBAULT L， DÉSORMEAUX A， et al. Generation of kinins during preparation and storage of whole blood derived platelet concentrates[J]. Transfusion， 2007， 47(3)： 410-420.
[12]OWEN H G， BRECHER M E. Atypical reactions associated with use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and apheresis[J]. Transfusion， 1994， 34(10)： 891-894.
[13]FRIED M R， EASTLUND T， CHRISTIE B， et al.Hypotensive reactions to white cell-reduced plasma in a patient undergoing angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy[J]. Transfusion， 1996， 36(10)： 900-903.
[14]MAIR B， LEPARC G F.Hypotensive reactions associated with platelet transfusions and angiotensin-converting enzyme inhibitors[J]. Vox Sang， 1998， 74(1)： 27-30.
[15]QUILLEN K.Hypotensive transfusion reactions in patients taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors[J]. N Engl J Med， 2000， 343(19)： 1422-1423.
[16]KALRA A， PALANISWAMY C， PATEL R， et al. Acute hypotensive transfusion reaction with concomitant use of angiotensin-converting enzyme inhibitors： a case report and review of the literature[J]. Am J Ther， 2012， 19(2)： e90-e94.
[17]BELLONI M， ALGHISI A， BETTINI C， et al.Hypotensive reactions associated with white cell-reduced apheresis platelet concentrates in patients not receiving ACE Inhibitors[J]. Transfusion， 1998， 38(4)： 412-415.
[18]CREWS J， KAY J K， HERMAN J H. Washed RBCs prevent recurrent acute hypotensive transfusion reactions[J]. Am J Clin Pathol， 2014， 141(2)： 285-287.
[19]TA T S， ABE H， HOSODA M， et al.Bradykinin generation during filtration of platelet concentrates with a white cell-reduction filter[J]. Transfusion， 1995， 35(11)： 967.
[20]KAPLAN A P， JOSEPH K， SHIBAYAMA Y， et al. Bradykinin formation.Plasma and tissue pathways and cellular interactions[J]. Clin Rev Allergy Immunol， 1998， 16(4)： 403-429.
[21]MOREAU M E， GARBACKI N， MOLINARO G， et al. The kallikrein-kinin system： Current and future pharmacological targets[J]. J Pharmacol Sci， 2005， 99(1)： 6-38.
[22]BRUNO D S， HERMAN J H. Acute hypotensive transfusion reactions[J]. Lab Medicine， 2006， 37(9)： 542-545.
[23]BLAIS C， MARC-AURELE J， SIMMONS W H， et al. Des-Arg9-bradykinin metabolism in patients who presented hypersensitivity reactions during hemodialysis： role of serum ACE and aminopeptidase P[J]. Peptides， 1999， 20(4)： 421-430.
[24]MOLINARO G， ADAM A， LEPAGE Y， et al.Hypotensive reaction during staphylococcal protein A column therapy in a patient with anomalous degradation of bradykinin and Des-Arg9-bradykinin after contact activation[J]. Transfusion， 2002， 42(11)： 1458-1465.
[25] CYR M，HUME H A，CHAMPAGNE M，et al. Anomaly of the des-Arg9-bradykinin metabolism associated with severe hypotensive reactions during blood transfusion： a preliminary report[J]. Transfusion，1999，39(10)：1084-1088.
[26]DORIA C， ELIA E S， KONG Y， et al. Acute hypotensive transfusion reaction during liver transplantation in a patient on angiotensin converting enzyme inhibitors from low aminopeptidase P activity[J]. Liver Transplantation， 2008， 14(5)： 684-687.
[27]CAMPOS MM， SOUZA G E， CALIXTO J B. Upregulation of B-1 receptor mediating des-Arg9-BK-induced rat paw oedema by systemic treatment with bacterial endotoxin[J]. Br J Pharmacol， 1996， 117(5)： 793-798.
[28]OH-ISHIS O， TOKUMASU T， UENO A. Induction of a B1-receptor mediating hypotensive response in young brown Norway rats[J]. Immunopharmacology， 1996， 33(1-3)： 101-103.
[29]VIANNA R M， CALIXTO J B. Characterization of the receptor and the mechanisms underlying the inflammatory response induced by des-Arg9-BK in mouse pleurisy[J]. Br J Pharmacol， 1998， 123(2)： 281-291.
[30]DUAN Q L， NIKPOOR B， DUBE M P， et al. A variant in XPNPEP2 is associated with angioedema induced by angiotensin Ⅰ-converting enzyme inhibitors[J]. Am J Hum Genet， 2005， 77(4)： 617-626.
[31]WOODARD-GRICE A V， LUCISANO A C， BYRD J B， et al. Sex-dependent and race-dependent association of XPNPEP2 C-2399A polymorphism with angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema[J]. Pharmacogenet Genomics， 2010， 20(9)： 532-536.
[32]HUI Y， WU Y， TORMEY C A. The development of a novel molecular assay examining the role of aminopeptidase P polymorphisms in acute hypotensive transfusion reactions[J]. Arch Pathol Lab Med， 2013， 137(1)： 96-99.
[33]PY J Y， LEO-KODELI S， FAUVEAU L， et al. Hypotension and adverse transfusion reactions： From the associated clinical sign to the hypotensive transfusion reaction[J]. Transfusion Clinique et Biologique， 2009， 16(1)： 12-20.
[34]DZIK W H. Cardinal signs of reactions： Hypotension following blood transfusion[J].Vox Sang， 2002， 83(1)： 145-146.
[35]HORTH R Z， JONES J M， KIM J J， et al. Fatal sepsis associated with bacterial contamination of platelets-Utah and California， August 2017[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2018， 67(25)： 718-722.
[36]COVIN R B， AMBRUSO D R， ENGLAND K M， et al. Hypotension and acute pulmonary insufficiency following transfusion of autologous red blood cells during surgery： a case report and review of the literature[J]. Transfusion Medicine， 2004， 14(5)： 375-383.
[37]NAMIKAWA A， SHIBUYA Y， OUCHI H， et al. A case of ABO-incompatible blood transfusion treated by plasma exchange therapy and continuous hemodiafiltration[J]. CEN Case Reports， 2018， 7(1)： 114-120.
[38]REDDY M， SRIGANESH K， BHADRINARAYAN V， et al. Unusual manifestation of blood transfusion reaction as diffuse operative siteoozing，hypotension and brain swelling[J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol， 2011， 27(1)： 130-131.
[39]Division of Healthcare Quality Promotion National Center for Emerging， Zoonotic Infectious Diseases Centers for Disease Control， Prevention. Atlanta，GA，USA. National healthcare safety network biovigilance component hemovigilance module surveillance protocol[J]. NHSN Biovigilance Component Hemovigilance Module Surveillance Protocol， 2018(2)： 1-30.
[40]OHRT-NISSEN S， BUKHARI N， DRAGSTED C， et al. Blood transfusion in the surgical treatment of adolescent idiopathic scoliosis-a single-center experience of patient blood management in 210 cases[J]. Transfusion， 2017， 57(7)： 1808-1817.
[41]CHAMPION C， SAIDENBERG E， LAMPRON J A. Blood transfusion knowledge of surgical residents： is an educational intervention effective?[J]. Transfusion， 2017， 57(4)： 965-970.
[42]PONT-THIBODEAU P G， ROBITAILLE N， GAUVIN F， et al. Incidence of hypotension and acute hypotensive transfusion reactions following platelet concentrate transfusions[J]. Vox Sang， 2016， 110(2)： 150-158.