急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated enceph-alomyelitis， ADEM)是一种以中枢神经系统急性炎症脱髓鞘为特征的细胞免疫介导的自身免疫性疾病，临床并不少见，确切病因不明，通常发生在急性感染或疫苗接种后。本病常见于儿童及青年，积极治疗一般预后良好，少数遗留后遗症。本研究收集72例儿童ADEM患者，回顾性分析其临床特点并随访预后，进一步认识本病，为临床诊治提供参考。
1.1 观察对象 2013年1月至2016年12月在成都市妇女儿童中心医院小儿神经科病房住院治疗的ADEM患儿共计72例。
1.2 方法 回顾性分析72例ADEM患儿的一般资料、临床表现、辅助检查结果、治疗方案、治疗效果。通过门诊、电话、再入院等方式随访病例6～48个月。对病人临床特征及转归进行分析讨论。
1.3 诊断标准 目前最新的诊断标准[1]尚有争议，故沿用传统的诊断标准选取病例，结合最新诊断标准进行讨论。诊断标准[2]：(1)急性起病；(2)发病前1个月内可有呼吸道感染史或疫苗接种史；(3)神经系统症状多样化；(4)MRI提示脑和(或)脊髓的白质为主的异常信号；(5)排除其他病因所致。
1.4 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料 72例儿童ADEM患者中男39例，女33例，年龄范围2个月～13岁，平均年龄3.86岁。小于3岁者35例(48.6%)，3～5岁23例(31.9%)，6～13岁14例(19.4%)。
2.2 临床表现
2.2.1 前驱史 72例ADEM患儿中，32例病前1个月内有呼吸道感染史，1例病前1月有水痘病史，2例病前1～2月内有病毒性脑炎病史，4例病前1个月内有疫苗接种史(包括流感疫苗1例、乙肝疫苗1例、百白破疫苗1例、狂犬疫苗1例)，6例病前有腹泻史，其余27例未问出1月内疾病及疫苗接种史。
2.2.2 发病季节 72例患儿中，3—5月起病者22例，6—8月起病者21例，9—11月起病者13例，12月至次年2月起病者16例。四季均有发病，春夏两季居多。
2.2.3 主要症状及体征 发热46例(63.9%)，持续1～26 d，大多为中～高热。神经系统症状多样化：头痛头晕27例(37.5%)，伴或不伴呕吐；惊厥29例(40.3%)，其中惊厥持续状态5例；意识障碍及行为改变(脑病症状)54例(75.0%)；颅神经受累14例(19.4%)(复视1例，眼球运动障碍2例，咽反射减弱或消失4例，面瘫7例)；肢体运动障碍16例(22.2%)；排尿排便障碍5例(6.9%)；共济失调12例(16.7%)；脑膜刺激征17例(23.6%)；锥体束征55例(76.4%)；感觉异常1例(1.4%)。
本研究组中小于3岁儿童占比最高，不同于既往文献年龄高发于3～5岁[3]。为探讨本研究组中小于3岁儿童临床特征是否存在特异性，将小于3岁和3岁及以上年龄儿童分为两组进行对比分析，结果显示“发热”及“头痛头晕呕吐”两组差异有统计学意义(P<0.05)，其余比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.3 辅助检查结果
2.3.1 实验室检查 72例患儿入院时均行血液分析检查，其中白细胞计数>10.0×109/L者30例，C 反应蛋白>10 mg/L者22例。69例行脑脊液检查，42例(60.9%)异常；23例脑脊液有核细胞轻～中度升高[(15～255)×106/L]，以单核细胞升高为主；28例脑脊液蛋白>400 mg/L，最高达1962 mg/L。脑脊液涂片及培养均未见异常。病原学检查：56例行血呼吸道病原学检查，其中 9例支原体IgM阳性，7例乙型流感病毒抗体IgM阳性，2例EBV-IgM阳性，1例巨细胞病毒IgM阳性。因条件限制，未行脑脊液病原学检查。
2.3.2 脑电图 52例行常规清醒脑电图检查，42例(80.8%)提示基本节律慢化，余10例未见异常。38例行长程脑电图检查(6 h)，其中异常35例(92.1%)，界限3例，主要异常包括：(1)广泛性或局灶性慢波35例(92.1%)；(2)局灶或多灶性尖波、棘波或尖慢、棘慢波16例(42.1%)；(3)低电压或昏迷脑电图3例(7.9%)。3例脑电图检查过程中有惊厥发作，并记录到发作期各类型痫样放电。
2.3.3 影像学结果 49例行头颅CT检查，其中23例(46.9%)异常，主要表现为皮质内单一或多发低密度影； 72例行头颅MRI，69例(95.8%)异常，3例正常(2例病程早期，后未复查；1例头颅MRI正常，脊髓MRI异常)，主要为颅内多发异常信号，皮层、白质、灰质、小脑、脑干均有受累，病变不完全对称；32例行脊髓MRI，15例(46.9%)异常，主要累及颈髓及胸髓，其中1例脊髓广泛受累；58例治疗后2～3周复查，30例异常信号缩小或消失，18例较前无明显变化，10例出现新病灶；7例出院后口服强的松治疗2～3个月复查病灶基本消失。
2.3.4 其他神经电生理检查 30例行视觉诱发电位(VEP)检查，16例(53.3%)异常，主要表现为P100分化差，潜伏期延长或波幅下降；30例行脑干听觉诱发电位检查，19例(63.3%)异常，主要表现为听阈增高、波幅下降等；7例行神经传导速度、F波、H反射检查，4例(57.1%)异常，主要表现为潜伏期延长、传导速度减慢或出波率低。
2.4 治疗 72例患儿确诊为ADEM后均给予激素治疗，其中63例给予甲基强的松龙冲击治疗。甲基强的松龙15～20 mg/(kg·d) qd静滴3 d，改泼尼松片2 mg/(kg·d)晨起顿服4 d，为1个疗程，其中12例冲击1个疗程，37例冲击2个疗程，14例冲击3个疗程。9例给予地塞米松0.5 mg/(kg·d) 静滴5～7 d治疗。所有病例在静脉激素结束后均继续口服泼尼松片1.5～2 mg/(kg·d) qd晨起顿服，3～6个月内减量停药。59例给予丙种球蛋白总量2 g/kg分2 d静滴治疗。17例继发癫痫患者给予丙戊酸、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等抗癫痫治疗。4例呼吸机辅助通气，其他抗病毒、降颅压、营养神经等治疗。
2.5 出院时病情 本研究72例ADEM住院时间6～119 d，平均20.55 d，其中41例(56.9%)症状及体征基本恢复，出院后继续口服强的松，门诊随访；24例(33.3%)出院时有轻微肢体运动障碍、语言障碍、认知下降、面瘫、步态不稳、癫痫等。6例(8.3%)未愈家长签字出院转其他医院治疗；1例(1.4%)病情重，呼吸机辅助呼吸，昏迷状态，家长签字放弃治疗后死亡。两种不同治疗方案患者急性期治疗效果(出院时病情)差异无统计学意义(χ2=0.062，P>0.05)。
2.6 随访情况 对72例患儿或家长进行电话、门诊或返院随访6～48个月，失访8例，另64例中 55 例(85.94%)恢复良好。17例继发癫痫者口服抗癫痫药物治疗后15例未再发作，2例仍有发作。4例遗留肢体运动障碍，主要为一侧肢体肌力稍低，运动不灵活。1例认知及语言仍较同龄儿落后。1例出院后3个月出现发作性视物不清，复查MRI病变较前无新发，复查脑电图正常，行VEP异常，症状迅速消失，予继续口服强的松治疗，警惕多发性硬化，加强随访。1例出院5个月后出现神萎、头痛、呕吐伴左侧肢体阵发性抽搐及左侧肢体活动障碍再入院，复查MRI提示右侧额颞顶枕叶出现新发异常信号，考虑多相性播散性脑脊髓炎(MDEM)。1例出院后11个月出现头痛，惊厥及左上肢乏力，复查MRI见新发病灶，同样诊断MDEM。两种治疗方案患者随访远期治疗效果差异无统计学意义(χ2=0.293，P>0.05)。
ADEM是一种广泛累及中枢神经系统白质的急性炎症性脱髓鞘病，以多灶性或弥散性脱髓鞘为其主要病理特点。其发病机制目前有多个学说，研究最多的是分子模拟假说[4]，即微生物蛋白和宿主结构的部分相似诱导T细胞激活，产生抗原抗体反应而导致脱髓鞘，形成多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成较大病灶，分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎性细胞的袖套状浸润。本研究中患者病前1～2个月内感染及疫苗接种史的共45例，占总数的62.5%，与文献报道的70%接近[5]，表明感染及疫苗接种仍是本病的主要诱因。有研究表明HLA-DRB1*16/HLA-DQB1*05基因多态性可能与ADEM易感性相关[6]。本研究中有27例患儿病前1～2个月无确切病史，是否与其遗传易感性有关有待进一步研究。
ADEM多见于儿童及青少年。据国外文献报道，20岁以下人群ADEM年发病率为0.4/10万，其中3～5岁年龄段占比最高，小于3岁少见，无明显性别差异，男性略多于女性[3]。国内大范围流行病学研究较少，广东疾控中心曾调查广东各市常驻人口发病率为0.65/100万[7]，低于国外数据。发病季节以冬春季为多[3]。本研究中小于3岁者35例，可见小于3岁的ADEM患者并不少见，需要引起警惕。四季均有发病，符合其散发性特点。
病程早期ADEM易误诊为其他疾病，应注意鉴别诊断。(1)与病毒性脑炎有时很难区分，但病毒性脑炎MRI病变多累及皮质或皮质下白质，而ADEM病灶多广泛分布。可通过脑脊液病原学检查搜寻证据。(2)与格林巴利综合征鉴别较易，其具有急性对称性迟缓性瘫痪特点以及脑脊液呈蛋白细胞分离现象，结合肌电图检查容易鉴别。(3)颅内肿瘤占位：肿瘤病灶大多为单一病灶，界限清楚，患者具有神经系统占位体征及症状，发热者少。(4)免疫性抗体相关脑炎如抗NMDA受体脑炎：该类脑炎一般具有较为特征性的临床表现如口面部不自主动作，精神症状，睡眠障碍及近期记忆减退等，脑脊液和血中相关抗体阳性可以鉴别。(5)与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)鉴别需要注意以下几点：MS的病理特点主要为融合性脱髓鞘病变，而ADEM为静脉周围脱髓鞘病变；MS多见于成人和年长儿，女性多见，临床表现呈时间和空间的多发性，脑病表现少见。儿童MS可有脑病和多发神经缺损表现，约占15%～20%[8]，故往往第一次发病时鉴别困难，需长期随访。脑脊液中OB持续阳性，MRI病灶以单侧为主，界限清楚，多见于胼胝体及脑室周围白质，“垂直征”和“黑洞征”多见，新老病灶共存。治疗效果较差，可反复发作。MRI是鉴别ADEM和MS的重要手段，MS的MRI表现常为边界清楚的斑状损坏，以中脑导水管周围、胼胝体及脑室周围白质为主，累及脊髓时MS常表现为较小的分散的颈段损害。Callen等[9]提出了区分两者的MRI标准：(1)缺乏弥漫的双侧损害模式；(2)存在“黑洞”，存在2个或更多脑室周围损害。有研究评价该标准的敏感性为81%，特异性为95%[10]。
国际儿童多发性硬化研究组(IPMSSG)提出的脱髓鞘疾病标准中强调患者脑病的表现，但文献中ADEM患者具有脑病表现者仅占42%～83%[8]，提示ADEM发生发展过程中可以没有脑病表现。本研究中72例患儿具有脑病表现的占75.0%，但其余25.0%患者除了无脑病表现外其他诊断标准均符合，故若过分强调脑病症状作为诊断依据，容易造成漏诊。但此标准有利于排除MS的首次发作。对于首次诊断为ADEM患者中无脑病表现患者更需长期随访神经系统症状体征及影像学检查，警惕发展为MS。
ADEM的治疗方案尚无统一标准，且目前缺乏大样本多中心的随机对照研究，治疗主要基于经验性[11]。大剂量激素应用于脱髓鞘疾病被认为是一线治疗，最广泛的方案是静脉注射甲泼尼龙20～30 mg/(kg·d) 3～5 d，其后口服强的松1～2 mg/(kg·d)1～2周，随后逐渐减量维持2～6周[12]。口服强的松的确切时间尚无统一的标准，但有研究表明早期停用强的松片存在较高的复发风险[13]。目前尚无具体随访时间标准，有文献研究指出可能需要随访10年[14]。此外，在激素应用前应注意除外禁忌证，应用中注意观察有无激素不良反应。丙种球蛋白被认为是二线治疗，但实际临床应用中特别是未除外激素禁忌证时，可早期冲击治疗，迅速减轻免疫反应，改善预后[12]。其他二线治疗还包括血浆置换、免疫抑制剂等，本研究中患者未应用。
ADEM病程一般呈单相性，少数出现时间和(或)空间上的多发，过去称为复发性播散性脑脊髓炎(RDEM)和多相性播散性脑脊髓炎(MDEM)，部分进展为MS。2012年 IPMSSG修订了儿童多发性硬化和免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断标准，将首次ADEM发病3个月后新发生的ADEM事件，出现新的临床和MRI表现，或者原有临床和MRI表现复发，统称为MDEM[1]。本研究中经随访有2例出现MDEM，1例在ADEM后3个月出现非脑病症状(视物模糊)，但无MRI改变，此例需长期随访，警惕转换为MS。ADEM的爆发变异型急性出血性白质脑炎起病急骤，死亡率高，本研究中72例未发现此类型。
综上所述，ADEM多有前驱史，发病以儿童多见，3岁以下儿童并不少见，四季均可发病。临床表现多样，MRI常为多发异常信号，诊断时注意与其他疾病鉴别，主要治疗为激素及丙种球蛋白，激素停药宜慢，积极治疗大多预后较好，少量遗留后遗症，需长期随访，警惕复发或转变为MS。
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