· 刊授继教 ·
路玲玲，柴克霞
(青海大学附属医院风湿免疫科，青海 西宁 810000)
【 摘要 】 正五聚体蛋白3(pentraxin 3，PTX3)是发现的第一个长链PTX，其基因位于染色体3(3q25)，TNF-α和 IL-1等炎性介质可诱导其产生。细胞碎片清除受损和凋亡缺陷被认为是自身免疫发生发展的关键事件，因为它们可以促成自身抗原超载，并引发自身免疫应答。PTX3作为可溶性模式识别分子可与多种配体结合，参与机体的致病过程，与全身多系统疾病的发生发展密切相关。
【 关键词 】 正五聚体蛋白3；自身免疫性疾病；类风湿关节炎；大动脉炎；狼疮性肾炎；ANCA 相关性小血管炎；系统性硬化症
正五聚蛋白超家族(pentraxins)是参与炎症反应和免疫应答的保守蛋白中的一个亚家族，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 、血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P component，SAP)等经典短链成员已被我们熟知并应用于临床。而正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3) 是最近发现的一个新成员，是长链PTX，其与CRP、SAP一样，也是一种急性时相反应蛋白，也可参与机体的防御反应、免疫功能、细胞凋亡、炎症反应、血管重塑等多种生物学功能。且其敏感性更高，在疾病的早期更易被检测出来，因此PTX3更能迅速反映机体局部组织的炎症及损伤，具有更好的临床意义。现就PTX3在自身免疫性疾病中的研究现状做一综述。
pentraxins是一组高度保守的蛋白家族，根据各氨基酸残基的不同，分为短五聚蛋白(相对分子量为0～25 kD)，C反应蛋白和血清淀粉样蛋白P和长五聚蛋白(相对分子量为40～50 kD)，它们都参与先天性免疫和急性期反应。因PTX3由5个相同的亚单位构成，故被称为正五聚体蛋白，是第一个被筛选出来的长PTX [1] 。
人PTX3基因位于第3号染色体上(3q25)，其启动子包含AP-1、NFκB、Sp1和NF-IL6位点。PTX3是由与经典短PTX类似的C-末端结构域和不相关的N-末端结构域组成的分泌分子；包含3个外显子和2个内含子。PTX的结构域、氨基末端和前导肽分别由3个外显子编码而成。成熟的分泌型PTX3相对分子量为40 165，由381 个氨基酸组成，其中包含17 个信号肽，羧基端PTX结构域由203个氨基酸组成，氨基末端包含178个氨基酸 [2] 。长链 PTX-3的羧基末端与经典的短PTX在氨基酸组成上有17%完全相同，另有57%高度保守 [3] 。PTX3与不同配体的结合受分子结构中糖基化的影响，因此可通过改变糖基化作用来调节其生物学活性。
与短PTX不同，PTX3的产生主要不是在肝脏中，而是由巨噬细胞、树突状细胞、活化的内皮细胞、成纤维细胞和其他组织如肾细胞(与肝脏产生的CRP和SAP相反)在炎症部位产生的。其产生是由脂多糖(LPS)、IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性介质诱导的，而不是IL-6。干扰素(INF)-γ可抑制PTX3表达和产生，而IL-10诱导树突细胞和单核细胞中PTX3的表达 [4] 。
PTX3在一定程度上与CRP有着类似的生理学功能，当机体在严重的感染、自身免疫和退行性病变期间，PTX3水平范围可从不可检测升高到200～800 ng/mL。PTX3不识别经典的pentraxin配体，而是与C1q结合，从而抑制或激活经典的补体途径，这取决于其表达方式的不同，表明PTX3在调节先天性免疫反应中可能的作用 [5] 。在暴露磷脂酰丝氨酸后的凋亡过程的晚期阶段，PTX3还可结合凋亡细胞的离散膜结构域 [6] 。PTX3在先天性免疫反应、女性生育能力、炎症反应的调节以及可能的自身免疫中也发挥着重要作用 [7] 。
5.1 PTX3与类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种具有自身免疫特征的慢性炎性疾病，慢性滑膜炎导致软骨和骨质的破坏。Luchetti等 [8] 的研究显示PTX3可在RA患者滑液中诱导产生并高水平表达，这首次证明了长五聚蛋白PTX3可参与人类炎性疾病。研究还证实当RA患者中不存在活化的单核/巨噬细胞及其产物时，PTX3仍可被检测到。说明从滑膜组织中获得的细胞几乎全都是B型成纤维细胞样滑膜细胞，巨噬细胞因子的产生不能解释PTX3的表达。因此，PTX3的表达被认为是RA滑膜细胞持续活化的指标。诱导产生的PTX3通过结合C1q，激活C级联反应，进而增强RA中炎症和组织损伤的补体介导机制 [9] 。PTX3可能在RA的炎症环路中起作用，其作为疾病活动标志物的相关性值得进一步研究。
5.2 PTX3与大动脉炎 大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是指主动脉及其分支的慢性进行性非特异性炎性疾病，表现为相应部位动脉的狭窄或闭塞，常隐性起病，临床上易被忽略。PTX3是一种急性时相反应蛋白，在发生血管炎的局部，PTX3可由平滑肌细胞或血管内皮细胞诱导产生，且受全身炎症反应影响较小 [10] 。孙颖等 [11] 运用酶联免疫吸附法对45例TA患者及25例健康体检者血浆PTX3水平进行分析，结果显示TA患者PTX3水平显著高于健康人；且活动期显著高于稳定期，并与疾病活动性评分呈正相关。
5.3 PTX3与狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫性疾病，可引起多系统损害。有研究证实，DC 介导的TNF-α的持续生成和凋亡细胞的清除障碍，可打破SLE患者对自身抗原的免疫耐受，进而导致SLE 的进展 [12] 。其中以肾脏损害较为常见，称为狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，发病机制可能与凋亡细胞的清除障碍有关。已有研究表明 PTX3 可在肾小球、外周血管和肾间质中表达。PTX3可激活系膜细胞和内皮细胞，并诱导其产生炎症介质参与补体激活途径及凋亡细胞的清除，进而导致肾小球的损伤。在小鼠糖尿病肾病模型及急性缺血型肾损伤模型中 [13] ，发现PTX3主要在肾脏外髓管周毛细血管内皮细胞中表达，提示PTX3可作为评价肾损害的指标之一。庞韵等 [14] 研究也表明，活动性狼疮性肾炎患者血浆PTX3的水平显著高于无肾脏受累的系统性红斑狼疮患者及健康人的水平，且其水平与系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分、血清肌酐值、肾脏病理活动指数(AI)及血清补体C3水平具有相关性。
5.4 PTX3与ANCA相关性小血管炎 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated vasculitis，AAV)是自身免疫病的一种，可累及全身多个器官和系统。PTX3 可预存于中性粒细胞的特殊颗粒内，当中性粒细胞受到TNF-α 等炎性介质的刺激后可发生凋亡，储存的 PTX3 随即释放到胞外，表明血管炎具有活动性。溶酶体膜蛋白2(LAMP-2) 抗体是最近发现的 ANCA 新亚型。近来研究表明 LAMP-2 抗体可促进中性粒细胞胞外捕网(neutrophil extracellular traps，NETs) 的形成 [15] ，进而促使中性粒细胞释放PTX3，参与ANCA相关性血管炎的发病。
5.5 PTX3与系统性硬化症 系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)，又称硬皮病，它是一种自身免疫性结缔组织病，其主要特征为皮肤或内部器官的纤维化。参与硬皮病纤维化进展的机制尚不明确，但已确定的是，基质成纤维细胞在其发展中起重要作用，可通过增强体外细胞外基质(ECM)蛋白(主要是Ⅰ型胶原蛋白)的产生来转录相应的基因 [16] 。成纤维细胞的增殖在SSc发病过程中的意义尚不清楚，但有报道显示，硬皮病患者的成纤维细胞可在体外被激活，但是这种持续激活的机制尚不明确，部分归因于活性氧代谢的过度产生 [17] 。在小血管炎中，PTX3血清水平与疾病活动度相关，提示其可反映血管炎的炎症反应 [18] 。由于硬皮病的特征是广泛的微血管损伤、纤维化和自身免疫等特性，我们选择研究PTX3在成纤维细胞中的组成型和诱导型表达和来自SSc患者的单核细胞。TNF-α和IL-1可导致SSc成纤维细胞产生PTX3 [19] ，表明PTX3可能参与了典型的皮肤硬化症表型的代谢和/或激活途径。另有研究表明，硬皮病成纤维细胞能够增加反应性氧的种类，并且极易发生ROS诱导的细胞凋亡。
随着临床试验研究的不断进展，以及对PTX3认识的不断深入，许多证据表明PTX3与CRP一样，可作为炎症、动脉粥样硬化、血管损伤及自身免疫病等的血清学监测指标，且其敏感性明显高于CRP，更容易在疾病的初期被检测出，对疾病活动性的监测有重要意义，逐渐被应用于医学研究的各个领域 [20] 。目前对PTX3的基础研究尚少，且其在自身免疫性疾病中的具体发病机制及作用尚不清楚，仍需要大量的临床研究来证实其在自身免疫性疾病中的价值。
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通信作者： 柴克霞，chaikx@163.com
优先数字出版地址： http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20180131.1525.002.html
DOI: 10.11851/j.issn.1673-1557.2018.05.026
【文献标识码】 A
【 中图分类号 】 R593.2
(收稿日期： 2018-01-24)