表1 2组患者的一般资料
组 别例数性别男/女年龄/岁病种构成PICC置管部位肺癌/例乳腺癌/例结直肠癌/例食管癌/例胃癌/例鼻咽癌/例胰腺癌/例贵要静脉/例肘正中静脉/例头静脉/例研究组286172/11463.0±18.31107542201811102105224对照组295195/10063.0±16.5102694534251282066029
付 岚，张晓霞，陈旭霞，余春华，李俊英
(四川大学华西医院肿瘤中心，四川 成都 610041)
【摘要】目的：探讨尿激酶封管法在肿瘤患者PICC封管维护中的应用效果及其安全性，并与传统的肝素封管法进行比较。方法：选取接受PICC置管的患者581例，随机分为研究组(286例)与对照组(295例)。研究组采用尿激酶液封管，每2周冲管1次；对照组采用肝素液封管，每周冲管2次。比较两种封管方法的堵管、感染性并发症的发生率及其对患者凝血功能的影响，观察临床实际应用效果。结果：研究组堵管发生率8.39%(24/286)，对照组为9.15%(27/295)，2组差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者穿刺点感染率、血培养阳性率、凝血功能及DIC指标的变化差异均无统计学意义。结论：PICC置管维护过程中采用尿激酶封管的效果及安全性与肝素封管类似。与传统的肝素封管法相比，尿激酶封管维护间隔时间长，方便了患者，值得临床推广。
【关键词】尿激酶；肝素；PICC导管维护；并发症；安全性
随着肿瘤发病率的高企，需要行静脉化疗的患者不断增多，而提供安全实用的给药途径是化疗的前提。经外周静脉穿刺置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)较传统深静脉置管操作安全、并发症少、保留时间长，其临床获益得到了一致肯定，但导管堵塞是其最常见的并发症。为防止PICC导管的堵塞，目前临床上普遍采用肝素液封管。肝素封管其安全性、可靠性和有效性已成为PICC封管的标准操作流程。但肝素没有溶解纤维蛋白的作用，因而对已形成的微小血栓不起作用，回血容易在导管内凝固，最后导致导管堵塞，故维持时间较短，需要每周冲洗封管2次，尤其是对出院回家休息的化疗间歇期患者，较为烦琐的导管维护程序使患者倍感不便，同时也增加了护理人员的工作量，限制了PICC的临床应用和普及。尿激酶是从健康人尿液中分离或人肾组织培养中获取的一种酶蛋白，通过直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统和催化裂解纤溶酶原成纤溶酶而发挥抗凝、溶栓、抗纤维蛋白溶解作用，目前主要用于治疗血栓栓塞性疾病和预防人工心瓣膜术后血栓形成。尿激酶在PICC患者中主要用于堵管后的溶栓再通[1]，亦有少数报道用于PICC封管[2-5]，但研究样本量小，效果欠佳。本研究在前期研究的基础上[6]，观察PICC置管维护过程中采用大剂量尿激酶封管的安全性及效果，并与目前普遍使用的肝素封管进行比较，以期探讨更安全实用、方便简捷的封管方法。
1.1 一般资料 研究对象为本中心2012年1月至2014年12月经病理确诊的恶性肿瘤、需要行PICC的住院患者。纳入标准：具备自护能力，无尿激酶、肝素使用禁忌证的肿瘤患者。排除标准：(1)有血栓病史；(2)凝血功能障碍；(3)患有上腔静脉压迫综合征。计划纳入640例患者，去除失访、治疗中断以及资料不全的59例，实际纳入581例，分为研究组(采用尿激酶封管)286例、对照组(采用肝素封管)295例。2组患者的年龄、性别构成、病种分布、PICC穿刺置管部位等一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。
表1 2组患者的一般资料
1.2 研究方法 经医院伦理委员会同意，充分告知患者可能存在的风险和并发症，签署知情同意书后，581例患者随机分为研究组286例和对照组295例。所有操作均由接受过专业培训的持证静疗专科护士实施。2组患者置管后均建立自制随访卡，记录内容包括患者基本资料、置管日期、封管日期、封管方法、导管通畅情况、拔管时间、是否出现并发症等，并在2周及封管结束后进行血常规、生化及凝血功能检测。
于患者出院当日行PICC换药、生理盐水冲管，依据分组分别采用尿激酶或肝素封管，详细记录穿刺静脉、穿刺时间、导管刻度、导管尖端的位置，并测量双臂围。对照组采用目前常规使用的导管维护方法，即每周来院冲封管2次；研究组使用尿激酶封管，2周后下次入院时再冲封管，出院时配备换药包1～2个，经示范指导后患者家属可以自行或到附近医院更换穿刺点敷贴。研究组患者再次入院行下一疗程化疗之前(2周后)检查PICC导管情况，对照组每隔2周检查1次，观察穿刺点有无红肿、渗液或分泌物，回抽血5～8 mL做血培养，生理盐水冲管观察通畅度，如导管无异常情况即可使用。
研究人员每周至少2次有针对性地面询或电话询问患者的情况，若出现发热、穿刺点渗血渗液、穿刺侧手臂肿胀疼痛以及导管内回血等异常情况随时来院检查，给予指导或作相应的处理。
当输注的液体滴速减慢或滴注停止，无法抽出静脉回血或冲管有阻力即诊断为导管堵塞，如果既不能输入液体、也不能抽出回血即判断为完全堵塞，否则为部分堵塞。感染性并发症包括穿刺点感染和静脉炎。其诊断标准是：穿刺局部或沿着血管走行发红、肿胀、疼痛、皮温升高，或沿血管走行出现红色或褐色条纹，扪及呈条索状硬结，或穿刺部位周围皮肤呈苍白色或暗紫色，或者穿刺点见脓性分泌物[7]。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件包进行统计处理，计量资料组间比较采用成组t检验，同一组内封管前后比较采用配对t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 封管前后外周血小板计数、凝血功能及DIC指标 各组内封管前后指标、2组间指标均无显著性差异(均P>0.05)。详见表2。
表2 2组患者封管前后外周血小板计数、凝血功能及DIC指标的变化
2.2 2组导管堵塞发生率比较 2组导管堵塞发生率无显著性差异(P>0.05)。见表3。
表3 2组导管堵塞发生率比较
注：1)与对照组比较P>0.05
2.3 2组感染性并发症比较 2组血培养阳性率、感染性并发症率均无显著性差异(P>0.05)。见表4。
表4 2组感染性并发症的比较
注：1)与对照组比较P>0.05
PICC导管是肿瘤患者全身化疗给药的最佳途径，目前保持这一途径通畅、防止导管堵塞的常规维护方式是肝素封管。肝素属于抗凝血药物，通过与抗凝血酶Ⅲ结合，灭活丝氨酸蛋白酶，阻止凝血酶形成、抑制凝血酶活性和阻止血小板聚集功能而起到抗凝作用。遗憾的是采用肝素封管后每周需要2次冲管维护，否则导管堵塞的发生率会大大增加。由于导管维护有潜在的较大风险，必须由具有执照的专业人员实施，这就意味着患者在出院后的化疗间歇期必须多次往返医院，在病人倍感不便的同时也增加了医院的工作量。尿激酶是一种高效的血栓溶解剂，目前广泛应用于急性血栓患者的溶栓治疗，在PICC中主要用于堵管后的再通，也有尝试用于封管的报道，但样本量偏少，结论缺乏说服力。本课题在前期探索的基础上对尿激酶封管的可行性、安全性进行进一步的探索。
3.1 采用尿激酶封管可以延长导管维护的间隔期，不增加导管堵塞发生率 本研究结果显示，采用尿激酶封管后2周的间隔时间内不做任何维护，导管的通畅率仍维持在90%以上，与至少需要做2次维护的肝素封管法的效果相当。导管堵塞主要由导管内药物沉积、栓子形成或导管尖端纤维蛋白帽形成所引发。使用尿激酶封管，可以通过溶解导管内已形成的微小血栓或导管尖端的纤维蛋白帽，从而保持导管通畅。Ray等[4]早在1999年就尝试尿激酶封管，初步显示了尿激酶封管的可行性。Solomon等[5]于2001年将尿激酶封管后的维护改为每2周冲管1次，尿激酶剂量改为5000 U加入生理盐水2 mL(浓度2500 U/mL)，但是未能取得“预想结果”，认为是由于2500 U/mL的尿激酶浓度“剂量不足”。由于既往研究并未给出一个相对确切的尿激酶预防堵管的“足够”的参考剂量，后续研究无法实施。本课题组的前期探索表明，12.5万U尿激酶加入生理盐水0.5 mL(浓度250 000 U/mL)封管是一个比较恰当的剂量，并不干扰患者的凝血功能[6]。本研究结果再次表明，只要剂量适宜、容量准确，尿激酶可以用于PICC封管，可大大延长导管维护的间隔时间，能够保持整个化疗间歇期间(2周)导管通畅。
3.2 采用尿激酶封管不增加感染性并发症的发生率 随着导管留置时间的延长，发生导管源性感染的机会随之增加。以往的研究证实，PICC相关性局部感染的发生率为8.18%，血行感染率为1.82%，导管相关性感染的发生与患者的性别、年龄、导管类型、选择的静脉、导管置入的长度无显著关联，而与导管留置时间有关[8]。笔者推测频繁地冲管、封管无疑会增加感染的机会。采用尿激酶封管后大大延长了维护的间隔时间，封管期内无须冲管，不需更换肝素帽，PICC管腔始终处于密闭状态，大大减少了细菌侵入的机会。本研究也显示导管相关性感染的发生率较低，其中穿刺点局部感染率与血液感染率均只有1.05%，从数值上看要优于以前的研究结果。
3.3 采用大剂量尿激酶封管不会影响患者的凝血功能 使用较大剂量尿激酶封管的另一个后顾之忧是可能存在对患者凝血功能的影响，从而导致出血等后果。本次研究中未发生出血、血肿等凝血功能障碍引起的并发症，血小板计数、凝血功能及DIC指标2组也无明显差异。本研究中置入PICC导管长度为45 cm，导管腔容量加肝素帽容量为0.39～0.41 mL，因此用尿激酶稀释液0.5 mL注入导管内，药液基本存留于导管腔内，进入患者血循环内的剂量是微乎其微的，不会对患者产生任何影响，可以安全使用。条件所限，本研究未对尿激酶的血药浓度进行监测。
综上所述，采用尿激酶封管可以达到肝素封管相同的效果，安全性也有保障，而导管的维护频率由每周2次延长到每2周1次，具有明显优势，极大地方便了患者，值得临床推广使用。
参考文献：
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FU Lan， ZHANG Xiaoxia， CHEN Xuxia， YU Chunhua， LI Junying
(Cancer Center， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu， Sichuan 610041，China)
【Abstract】Objective: To determine the efficacy and safety of urokinase tube sealing in maintenance of the peripherally inserted central catheter(PICC)，and to make a comparison with traditional heparin sodium for tube sealing.Methods: 581 cancer patients who underwent PICC were randomly divided into two groups： study group (286 cases) and control group (295 cases). The study group used urokinase fluid to seal the tube once biweekly while the control group used heparin sodium to seal the tube twice weekly. The incidence of tube blockage， infectious complications and their effects on coagulation function were compared between the two methods.Results: The incidence of catheter occlusion was 8.39%(24/286)in the study group，and 9.15%(27/295)in the control group， and the difference between the two groups was not statistically significant (P>0.05).Moreover，there were no significant differences in the incidence of infection， positive rate of blood culture， blood coagulation function and the change of DIC indexes between the two groups.Conclusion: The effectiveness and safety of urokinase for tube sealing in PICC maintenance is similar to those of commonly used heparin sodium. Compared with the traditional heparin sodium for tube sealing， urokinase tube sealing has long maintenance interval， which is convenient for patients and worthy of clinical promotion.
【Keywords】urokinase； heparin； PICC maintenance； complication； safety
【中图分类号】R473.73
【文献标识码】B
DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2018.04.028
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20180723.1555.042.html
基金项目：四川省科技支撑计划项目基金资助(项目编号：2012SZ0141)
通信作者：付岚，fulan816@126.com
(收稿日期：2018-05-23)