复发胶质瘤的影像诊断与放射治疗

胶质瘤为神经系统最常见的恶性肿瘤，以高发病率、高复发率及高死亡率为主要特点[1]，是一种严重危害患者生存质量的颅内肿瘤。复发性胶质瘤即原发肿瘤经手术、放化疗等综合治疗后再次复发，相关研究报道显示，即便经过规范的综合治疗，术后6个月的复发率仍高达36.7%[2]，且80%以上的高级别胶质瘤会在完成初始治疗后的1年内复发[3]。对于胶质瘤复发的患者，当前仍无较为理想的治疗手段。本文对其影像诊断及放射治疗新进展进行综述，以期寻找复发胶质瘤较适合的诊疗方法。

1 影像诊断

1.1 常规MRI 胶质瘤复发在常规影像学上的表现：术后残留灶较前显著增大，原手术区或远端手术区出现相同性质的新肿瘤病灶，且病灶局部出现不同程度的脑水肿和占位效应。然而，并非所有患者都表现得如此典型，单凭上述影像学特点诊断胶质瘤复发，临床上常存在局限性，且综合治疗后的患者由于术后纤维增生、瘢痕、放射性水肿反应、放射性脑坏死或者低级别胶质瘤复发不强化等诸多因素的存在，误诊和漏诊屡见不鲜。随着医学的进步，新兴的影像学检查方法层出不穷，给上述难题的解决带来契机。

1.2 弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是一种可以直接在活体组织上检测水分子扩散运动与成像的影像学方法，通过DWI可以间接了解机体微观结构和功能状态的变化。当DWI图像呈现出低信号时，表明水分子扩散运动增强，其定量分析图显示表观弥散系数(apparent diffusion coeffecient，ADC)值增大，而当ADC值减小则反映出水分子扩散受限。在肿瘤组织中，细胞的密度会随着细胞排列的紧密程度增大，细胞间隙也会相对减小，细胞内水分子扩散运动则愈发受到限制，因此低级别胶质瘤的DWI表现为相对较低信号，ADC值相对较高，而高级别胶质瘤的DWI则呈现出高信号，ADC值则相对较低[4]。当组织发生放射性损伤时，受损细胞液化甚至坏死，使细胞密度较正常组织降低，细胞间隙相对增大，水分子扩散运动增强，表现出较高的ADC值。而在肿瘤复发的情况下，组织细胞密度增高，细胞外间隙缩小，水分子运动受限，表现出较低ADC值[2]。Zeng等[5]的研究结果表明，胶质瘤复发组较非复发组ADC值低；Asao等[6]的研究结果显示复发性胶质瘤组的ADC值低于放射性脑损伤组。

1.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI) PWI是反映机体血流灌注和微血管分布情况的一种功能性成像方法，可提供具有高时间分辨力和空间分辨力的组织血流动力学信息[7]。肿瘤细胞具有生长及新陈代谢快的特点，这一特点也使得组织细胞局部处于低氧、低糖状态，从而导致血管的异常性增生，因而新生血管的丰富程度可间接反映出肿瘤的良恶性程度及治疗后复发与否。通对PWI图像的数据化处理，我们可以绘制出时间-信号强度变化曲线，进而计算出相对脑血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相对平均通过时间(relative mean transit time，rMTT)及灌注曲线等多种相关参数。这些参数可以帮助我们量化上述血管状态，从而用于复发胶质瘤的诊断及鉴别诊断。相关研究发现，rCBV<1时提示未复发，>2则考虑复发可能性较大，在1～2之间为两者都有可能[8]。洪顺明等[9]的一篇荟萃分析也表明通过磁共振灌注成像获得病变平均相对脑血容量(rCBVmean)对于胶质瘤复发与放射损伤的鉴别具有较高的准确性。

1.4 磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一种可无创性观察活体组织代谢及生化变化的技术。MRS应用化学位移现象来区分不同的化合物，并用较为直观的MRS谱线反映出代谢物的相对含量。当前，氢质子磁共振波谱(1H-MRS)的应用最为广泛，它可反映多种代谢物质的浓度，包括N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)及脂质(Lip)等，而这些代谢物质在神经生物学上起着重要作用[10]。肿瘤细胞生长较快，代谢较为旺盛，MRS上表现出Cho峰升高，Lac峰升高，NAA峰减低；放射治疗可引起局部脑组织细胞的异常性增生和肥大，且有激活小胶质细胞的可能，从而导致细胞膜代谢活跃，表现出Cho峰升高。在复发病灶强化区，肿瘤的NAA/Cr比值显著低于放射性损伤，而Cho/Cr、Cho/NAA比值又显著高于放射性脑损伤[11]。Weybright等[12]研究分析了29例复发性脑胶质瘤和放射性脑损伤患者，结果显示，复发胶质瘤的Cho/Cr、Cho/NAA比值明显高于放射性脑损伤及正常组织，Cho显著升高，NAA显著降低，且当Cho/Cr>2和(或)Cho/NAA>2.5时提示肿瘤复发可能较大。相关研究也表明，Cho/Cr、Cho/NAA的比值可用以评价胶质瘤复发与放射性脑损伤，在鉴别诊断中起到重要作用[13]。一项455例患者入组的荟萃分析系统地评价了MRS在鉴别胶质瘤复发及放射性损伤中的作用，统计数据显示出MRS具有一定优越性，并推荐其与其他影像技术相结合应用于复发胶质瘤的诊断[14]。

1.5 正电子发射体层摄影(positron emission tomography，PET) PET应用释放正电子的核素(18F、11C等)为标识物，通过检测这些核素在体内的分布，再经计算机辅助成像，早期发现代谢异常，从分子水平进行疾病诊断，可以协助临床上早期发现胶质瘤及其术后残留或者复发。临床上曾应用氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG) 进行病变部位脑组织显影，但效果并不理想。近年来研究及报道较多的11C-MET更多是对肿瘤细胞氨基酸以及血脑屏障内皮细胞的转运活性高低的反映，并从中了解蛋白质合成能力，恶性肿瘤合成蛋白质的能力明显强于正常脑组织，故11C-MET-PET检查用于鉴别胶质瘤和非肿瘤性病变准确性大大提高[15]。Sun等[16]研究报道了多例幕下Ⅳ级脑胶质瘤患者，结果显示对于MRI及18F-PET/CT成像效果不佳的患者，11C-MET-PET/CT对于放射性损伤的检出率可提高约15%，诊断特异度和灵敏度均可提高超过5%。Sharma等[17]研究了18F-FDG、11C-MET-PET/CT在诊断复发胶质瘤中的作用，共64例不同级别的复发胶质瘤患者入组，结果显示，两者在诊断复发高级别胶质瘤中均表现出了良好的准确性，而对于复发低级别胶质瘤，11C-MET明显优于18F-FDG。

2 放射治疗

放射治疗可诱导肿瘤细胞的程序性死亡，并通过辐射直接杀死肿瘤细胞，从而破坏肿瘤组织，达到用放射线协助治疗或治愈疾病目的。虽然目前再程放疗作为复发胶质瘤的常规治疗方法并未得到广泛认可，但已有越来越多学者认同，除部分胶质母细胞瘤患者应进行严格病情评估后慎行放射治疗外，多数患者应当考虑继续行放射治疗。以往的放疗设备、技术等较差，放疗后部分患者出现较严重的放射不良反应，从而严重降低患者的生存质量。而随着科技的进步和广大放疗科同仁们的共同努力，放疗设备、技术日新月异，大大降低了放射不良反应，提高了放射治疗效果。

2.1 适形调强放射治疗(IMRT) IMRT是近年来放射治疗逐渐发展壮大的先进手段，是高精确适形放疗技术的代表之一。它通过调节放射线剂量率使“感兴趣”靶区和其邻近器官接受不同剂量照射，在最大程度提高肿瘤照射剂量的同时，也最大限度地保护肿瘤周围的重要器官组织，相较传统放疗技术而言更加符合肿瘤放射治疗原则。王权等[18]和汪洋等[19]分别分析了25例和19例复发胶质瘤患者用IMRT再程放疗的效果，结果均示IMRT再程放疗对复发性脑胶质瘤患者安全、有效。杨森等[20]研究报道了34例复发胶质瘤患者用IMRT再程放疗后的生存质量，结果表明在复发恶性脑胶质瘤的治疗中，IMRT可明显改善患者的身体状况，减少不良反应的发生，从而有效提高生存质量。Lee等[21]回顾性研究了36例复发胶质瘤经IMRT再程放疗的疗效，提示其作为胶质瘤术后复发的补救性治疗，可为多数患者带来良好的生活质量。

2.2 立体定向放射外科治疗(SRS) SRS是放射治疗的另一先进形式，被称为“不用开刀的手术”，能够使肿瘤病灶得到高剂量照射的同时对周围组织器官起到良好的保护作用，且治疗时间大大缩短，定位十分精确，没有重复摆位误差。SRS很好地实现了靶体积外照射剂量下降锐利这一要求，既可提供高度肿瘤成型的放射剂量，又能最大程度减少对脑干、视交叉等重要组织的照射剂量，从而很好地提高治疗效果，降低不良反应的发生。Cabrera 等[22]进行了一项15例复发胶质瘤患者的前瞻性研究，入组患者全部经SRS联合贝伐单抗治疗，结果显示治疗后1周肿瘤性渗出较前明显减少，且持续减少。Larson等[23]搜集并分析了9篇伽马刀治疗复发胶质瘤的文献，统计数据显示所有患者自诊断时中位生存时间为16.7～33.2个月，提出伽马刀联合手术等治疗复发胶质瘤有明显的生存优势，推荐临床应用。张余飞等[24]对20例经射波刀治疗的复发高级别胶质瘤患者进行了回顾性研究，结果显示有较好的疗效和较长的无进展生存时间，且不良反应无明显增加。

2.3 近距离照射(间质内放疗) 放射性核素用于胶质瘤的间质内放疗可追溯到20世纪80年代，随着技术的进步和临床研究的开展，其对脑恶性胶质瘤的治疗效果正逐步得到认同。125I粒子植入具有毒副作用小、不良反应少等优点，且适宜作为永久性植入材料，是目前较常使用的间质内放疗方式。Archavlis等[25]研究报道，近距离照射相比单独手术或者化学治疗，生存期优势明显(37周vs 30周、26周)且并发症较少。张广健等[26]研究认为，125I粒子永久种植治疗复发胶质瘤具有以下优势：(1)应用精确的低剂量持续照射，可保证不同增殖周期肿瘤细胞的照射剂量，提高正常组织修复能力；(2)射线由肿瘤内部发出，较常规经颅外放疗可明显提高靶区剂量；(3)持续的低剂量的照射，可使乏氧的肿瘤细胞再氧合而增高其对放射性的敏感性；(4)根据“距离平方反比”定律，125I放射线在靶区外迅速衰减，既可确保肿瘤组织放射线的高剂量分布，又能很好地保护正常组织。目前，国内外对于间质内放疗的并发症、远期效果及总剂量等仍存在争议，但随着设备的更新及大量临床研究的开展，此项技术前景可观。

2.4 放疗与相关药物的联合应用 替莫唑胺(TMZ)于1999年获美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗复发性胶质瘤，也是目前应用最广泛的化疗药物。TMZ为咪唑嗪类衍生物，易透过血脑屏障，可作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，与放射治疗联合时，既可以利用其代谢产物的细胞毒性消灭肿瘤细胞，同时TMZ具有的放疗增敏作用也可协助放射线与肿瘤“作战”[27]。贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种靶向作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的单克隆抗体，可以抑制肿瘤血管生成，达到持续控制肿瘤的效果，2009年美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南推荐贝伐珠单抗用于复发胶质瘤的治疗，可延长患者的生存时间。近年来，有关贝伐珠单抗治疗复发胶质瘤的临床研究逐渐增多，国内外不少学者报道显示贝伐珠单抗联合放疗及TMZ治疗复发恶性脑胶质瘤效果可观，可延长患者生存时间，且毒性可耐受[28-29]。可喜的是，目前涉及胶质瘤的相关靶向药物均已完成Ⅱ期临床研究，相信在不久的将来，我们能够看到以解剖部位、分子标记等个体化信息而量身定制的诊疗方案。

3 展 望

胶质瘤复发是当今神经外科及肿瘤多学科治疗的难点，手术切除辅以放化疗等的综合治疗仍是目前主要的治疗模式。尽管随着诊疗设备、技术的不断更新和进步，患者的生活质量及生存期已较从前明显改善和延长，但是治疗效果依旧不尽如人意。如何延长肿瘤复发的间隔时间，提高患者的生存期，仍是广大医学同仁努力奋斗的方向，任重道远。但随着多模态诊断技术的不断研究更新，我们能够实现通过无创手段评估疗效及监测复发，准确预测治疗及预后；随着放射治疗设备的不断进步、放射治疗计划的日趋完善以及与相关药物联合应用方案的逐渐成熟，我们能够不断提高胶质瘤的治疗水平，实现治愈的终极目标。

参考文献：

[1]陈娜，刘秀英，吴君心，等.脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗的疗效分析[J].福建医科大学学报，2010，44(5)：363-366.

[2]葛光治，杨艺，张强.多模态磁共振技术在胶质瘤复发与放射性脑损伤鉴别诊断中的应用价值[J].解放军医学杂志，2015，40(11)：921-926.

[3]MCDONALD M W， SHU H K， CURRAN J. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 79(1)： 130-136.

[4]POZZA F， COLOMBO F， CHIEREGO G， et al. Low-grade astrocytomas： treatment with unconventionally fractionated external beam stereotactic radiation therapy[J]. Radiology， 1989， 171(2)： 565-569.

[5]ZENG Q S， LI C F， LIU H， et al. Distinction between recurrent glioma and radiation injury using magnetic resonance spectroscopy in combination with diffusion-weighted imaging[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2007， 68(1)： 151-158.

[6]ASAO C， KOROGI Y， KITAJIMA M， et al. Diffusion-weighted imaging of radiation-induced brain injury for differentiation from tumor recurrence[J]. AJNR Am J Neuroradiol， 2005， 26(145)： 1455-1460.

[7]LU N， FENG X Y， HE H J， et al. Status of MR imaging for cerebral neoplasms[J]. Chin J Magn Reson Imaging， 2011， 2(1)： 71-74.

[8]WANG Y L， YOU H， ZHANG A L， et al. Differentiation between glioma recurrence and radiation-induced brain injuries using perfusion weighted MR imaging[J]. Chin J Radiol， 2011， 45(7)： 618-622.

[9]洪顺明，张雨，卢昊，等.磁共振平均相对脑血容量鉴别胶质瘤复发与放射损伤诊断准确性的Meta分析[J].磁共振成像，2016，7(3)：167-172.

[10]刘铁军，郑英杰.氢质子磁共振波谱联合弥散加权成像在鉴别脑胶质瘤术后复发及放射性损伤中的应用价值[J].广西医学，2016，38(5)：711-714.

[11]MARI D， MOHAN A， MOISA H， et al. An overview of advanced multimodal imaging techniques in low grade gliomas[J]. Medicina Moderna， 2015， 22(3)： 242.

[12]WEYBRIGHT P， SUNDGREN P C， MALY P， et al. Differentiation between brain tumor recurrence and radiation injury using MR spectroscopy[J]. AJR American Journal of Roentgenology， 2005， 185(6)： 1471-1476.

[13]HUI ZHANG A， MAC L， WANG Q， et al. Role of magnetic resonance spectroscopy for the differentiation of recurrent glioma from radiation necrosis： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Radiol， 2014(83)： 2181-2189.

[14]侯艳丽，白永瑞，陈海燕，等.胶质瘤复发的病理特征及手术疗效分析[J].上海交通大学学报：医学版，2015，23(9)：1299-1303.

[15]闫文明，白侠，王雪梅，等.11C-MET-PET/CT 检查在术后放疗脑胶质瘤患者肿瘤复发与放射性脑坏死鉴别诊断中的应用[J].山东医药，2016，56(27)：60-62.

[16]SUN J， CAI L， ZHANG K， et al. A pilot study on EGFR-targeted molecular imaging of PET/CT with11C-PD153035 in human gliomas[J]. Clin Nucl Med， 2014， 39(1)： 20-26.

[17]SHARMA R， D’SOUZA M， JAIMINI A， et al. A comparison study of11C-methionine and18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography scans in evaluation of patients with recurrent brain tumors[J]. Indian J Nucl Med， 2016， 31(2)： 93-102.

[18]王权，李良，韩倩，等.复发恶性脑胶质瘤患者25例调强适形放射治疗后的生存质量分析[J].临床医学，2012，32(10)：22-23.

[19]汪洋，盛晓芳，董伟，等.19例复发性高分级胶质瘤再程放疗的经验[J].中国肿瘤临床，2011，38(20)：1271-1274.

[20]杨森，董立新，付占昭，等.恶性脑胶质瘤复发患者应用调强适形放射技术治疗后的生存质量研究[J].The World Clinical Medicine，2016，10(16)：71-72.

[21]LEE J， CHO J， CHANG J H， et al. Re-irradiation for recurrent gliomas： treatment outcomes and prognostic factors [J]. Yonsei Med， 2016， 57(4)： 824-830.

[22]CABRERA A R， CUNEO K C， DESJARDINS A， et al. Concurrent stereotactic radiosurgery and bevacizumab in recurrent malignant gliomas： a prospective trial[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2013， 86(5)： 873-879.

[23]LARSON E W， PETERSON H E， LAMOREAUX W T， et al. Clinical outcomes following salvage Gamma knife radiosurgery for recurrent glioblastoma[J]. World J Clin Oncol， 2014， 5(2)： 142-148.

[24]张余飞，康静波，温居一，等.射波刀联合贝伐单抗治疗复发高级别脑胶质瘤临床初步应用探讨[J].中国医学装备，2016，13(10)：64-68.

[25]ARCHAVLIS E， TSELIS N， BIRN G， et al. Survival analysis of HDR brachytherapy versus reoperation versus temozolomide alone： a retrospective cohort analysis of recurrent glioblastoma multiforme[J]. BMJ Open， 2013， 3(3)： e002262.

[26]张广健，郝彩江，葛明芹，等.显微手术联合5-FU及放射性125I粒子永久植入治疗复发性脑胶质瘤[J].中华临床医师杂志：电子版，2011，5(9)：2543-2548.

[27]HIRST T C， VESTERINEN H M， SENA E S， et al. Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma： was clinical efficacy predicted?[J]. Br J Cancer， 2013， 108(1)： 64-71.

[28]杨群英，郭琤琤，林富华，等.贝伐珠单抗治疗复发恶性脑胶质瘤36例临床分析[J].广东医学，2017，38(1)：38-41.

[29]FLIEGER M， GANSWINDT U， SCHWARZ S B， et al. Re-irradiation and bevacizumab in recurrent high-grade glioma： an effective treatment option[J]. J Neurooncol， 2014， 117(2)： 337-345.