急性髓系白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，发病率呈逐年上升趋势[1]，在精准治疗尚未全面到来时代，化疗为其治疗的主要方式。由于化疗药物作用靶点的非特异性，因而在消灭肿瘤细胞的同时，对正常造血细胞及组织同样有严重损伤作用。化疗后粒细胞缺乏是最常见而严重的副作用之一，尤其是初治患者，由于原发病导致机体免疫功能低下，正常造血被白血病细胞严重抑制，化疗后骨髓造血细胞恢复造血时间长，加之初治患者骨髓抑制期不适合应用粒细胞刺激因子促进粒细胞恢复，粒细胞缺乏常常持续时间久，患者极易发生感染，发热常是感染的唯一征象[2-3]。本研究分析我院血液科2014 年1 月至2016 年 11月 60 例急性髓系白血病初次治疗住院患者化疗后粒细胞缺乏伴发热的临床资料，探讨其感染的特点以及抗感染策略，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2014年1月至2016年11月我院血液科初治急性髓系白血病化疗后粒细胞缺乏伴发热住院患者60例，排除急性早幼粒细胞白血病。其中：男36例，女24例；年龄18～74岁，中位年龄48岁。均在我院确诊并行首次诱导化疗，符合血液病诊断标准[4]。
1.2 化疗方案 采用蒽环类(3 d)+阿糖胞苷(5～7 d)方案。
1.3 诊断标准 医院感染：指患者住院48 h后出现的感染或住院期间发生的感染。中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L 或预计48 h后ANC<0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC<0.1×109/L。发热：口腔温度单次测定≥38.3 ℃(腋温≥38.0 ℃)或≥38.0 ℃(腋温≥37.7 ℃)持续超过1 h[3]。抗感染治疗的疗效判定标准为：有效指初始抗菌药物治疗后72 h体温明显下降甚至达到正常；无效指初始抗菌药物治疗后 72 h体温无下降甚至升高[5]。
1.4 抗感染治疗策略 所有患者均在应用抗菌药物前收集可疑感染部位标本，进行细菌分离培养及药物敏感试验。根据抗生素的使用，分为降阶梯组39例(初始抗感染即加用亚胺培南/西司他丁，后根据药敏适当调整)和升阶梯组21例(先使用三代头孢，体温控制不佳时提高抗生素等级或根据药敏选药)。2组患者如在第4～7天疗效不佳，加用抗真菌药物。
1.5 分析指标 分析患者感染的部位，致病菌检查结果，不同抗感染组抗感染疗效、发热持续时间及病死率。
1.6 统计学方法 数据使用SPSS22.0统计学软件处理，计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用u检验。
2 结 果
2.1 感染部位 60例患者中明确感染部位者42例(占70.00%)，其中：呼吸道感染17例(占45.24%)，血液感染6例(占14.29%)，肛周感染5例(占9.52%)，胃肠道感染5例(占9.52%)，泌尿道感染3例(占7.14%)，其他部位感染6例(占14.29%)。最常见的感染部位为呼吸道。仅有发热表现而感染部位不明确者18例(占30.00%)。
2.2 60例粒细胞缺乏伴发热病例病原体构成情况 60例患者培养出病原菌36株，其中：革兰阴性杆菌21株，革兰阳性球菌11株，真菌4株。结果详见表1。
2.3 不同抗感染策略结果分析 降阶梯抗感染组39例，治疗有效35例(89.74%)，升阶梯组21例，治疗有效13例(61.90%)，2组比较具有显著性差异(P<0.05)；降阶梯组发热持续时间为(5.62±2.07)d，升阶梯组发热持续时间为(7.68±2.96)d，2组比较具有显著性差异(P<0.05)；降阶梯组死亡2例(5.12%)，升阶梯组死亡2例(9.52%)，2组病死率比较无显著性差异(P>0.05)。
表1 60例粒细胞缺乏伴发热病例病原体构成情况
3 讨 论
急性髓系白血病初治患者，由于发病时白血病负荷重，正常骨髓造血被抑制，本身免疫力极度虚弱，加之化疗后骨髓抑制期长，因而此类患者免疫功能极其低下，不管是条件致病菌还是非条件致病菌普遍易感。粒细胞缺乏伴感染是血液科医生面临的常见问题，也是棘手问题。本研究分析了我科60例初治急性髓系白血病患者化疗后粒细胞缺乏伴发热感染情况，数据显示，70%患者能明确感染部位，感染部位以呼吸道为主，其次为血液、肛周、胃肠道、泌尿道等。由于化疗药物容易损伤黏膜屏障，而呼吸道直接与外界相通，自洁净系统功能遭到破坏或减弱，极易成为细菌侵犯场所。因化疗所致黏膜受损，细菌入血风险增加，从而出现高血液感染风险。化疗患者常常出现便秘，导致肛裂、痔疮复发，而造成肛周感染率增加。30%患者不能明确感染部位，分析原因主要是由于中性粒细胞缺乏，炎症反应不完全，炎症不易局限，易造成全身播散，从而感染灶不明确，发热为唯一临床症状。
在病原菌构成比方面，革兰阴性杆菌占58.33%，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌为主；革兰阳性球菌占30.56%，以表皮葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌为主；真菌占11.10%。本研究病原菌构成比与文献[6]比较，革兰阴性菌比例较高(58.33% vs 43.20%)，而革兰阳性球菌比例相对较低(30.56% vs 37.90%)，真菌感染比例相对较低(11.10% vs 18.90%)。与文献[7]比较，革兰阴性菌比例较低(58.33% vs 69.80%)，而革兰阳性球菌比例相对较高(30.56% vs 22.30%)，真菌感染率相对较高(11.10% vs 7.90%)。虽然比例存在一定差异，但各医院感染均以革兰阴性杆菌为主，其次为革兰阳性球菌。存在差异原因可能与不同医院暴露的环境、患者的防护方式及在抗感染治疗时对抗菌药物的选择和使用不同有关。
目前许多研究认为，碳青酶烯类抗菌药物如亚胺培南/西司他丁抗菌谱广，可以杀灭顽固性感染细菌，具有良好的耐酶性，其耐药率低，同时不易诱导耐药菌株出现，而且较其他β-内酰胺类抗菌药物有更突出的抗生素后效应，维持较长时间的最低抑制浓度(MIC)，对减少细菌内毒素损害更为有益[8-10]。回顾性分析我科60例初治急性髓系白血病粒细胞缺乏伴发热患者，有39例采用亚胺培南为基础的降阶梯治疗，而21例采用头孢哌酮舒巴坦钠为基础的升阶梯治疗。降阶梯治疗组多数年龄较大，初始发热时体温较高(大部分>38.5 ℃)，部分患者(合并有血流动力学不稳定、X线检查示肺炎、血培养提示革兰阳性菌阳性、临床疑有严重导管相关感染、皮肤或软组织感染)联合使用去甲万古霉素，抗感染治疗72 h分析疗效结果显示，抗感染有效35例，有效后根据药敏选药降阶梯或根据症状控制情况降阶梯继续治疗，4例患者发热控制不佳，更换抗生素，最终因感染死亡2例。升阶梯治疗组21例，发热等感染症状相对较轻，抗感染72 h分析疗效结果显示，仅13例抗感染有效，后继续升级为亚胺培南为基础的抗感染方案，因感染控制无效死亡2例。2组患者抗感染治疗有效率、发热持续时间比较均有显著性差异，降阶梯组病死率低于升阶梯组，但比较无显著统计学意义，考虑可能与病例数较少有关。
综上分析，急性髓系白血病初始诱导化疗后粒细胞缺乏伴发热患者，感染部位以呼吸道为主，其次为血液感染，感染部位不明确患者占有较高比例，病原菌以革兰阴性杆菌为主，同时须警惕革兰阳性球菌及真菌感染。积极寻找感染灶及获得病原学依据能很好地指导治疗，升阶梯治疗可能延误抗感染时机，延长感染控制时间及增加感染相关病死率，降阶梯治疗策略明显优于升阶梯治疗，能在此类患者抗感染中取得满意疗效。
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