侵袭性垂体腺瘤药物治疗现状

垂体瘤起源于腺垂体，在病理组织学上属于良性肿瘤，但少数垂体腺瘤侵袭至海绵窦、骨质和蝶窦等周围结构，称为侵袭性垂体腺瘤，发生率约占颅内肿瘤的15%[1]。侵袭性生长主要通过术前MRI、术中发现肿瘤扩散至硬脑膜、骨质或鼻黏膜来明确[2]。目前手术仍是侵袭性垂体腺瘤的首选治疗方法。但因为其类似恶性的生物学行为导致手术全切较困难、全切率较非侵袭性肿瘤低、术后复发率高，需多次手术治疗，所以侵袭性垂体腺瘤患者常需辅助药物治疗。术前辅助药物治疗缩小肿瘤体积，可利于患者肿瘤切除、术后恢复，降低患者术后激素异常，延缓肿瘤的复发以及提高患者生存质量。本文对关于药物治疗侵袭性垂体腺瘤的研究现状进行综述。

1 侵袭性垂体腺瘤的药物治疗

1.1 侵袭性泌乳素腺瘤的药物治疗 多巴胺受体激动剂(DA)是最常用于治疗垂体腺瘤的药物。而溴隐亭和卡麦角林等多巴胺受体激动剂是治疗泌乳素腺瘤的一线用药[3]。目前多巴胺受体激动剂的作用机理在于与垂体前叶泌乳素腺瘤细胞膜上的2型受体结合，从基因转录水平阻断了泌乳素表达，使垂体前叶的泌乳素腺瘤细胞增殖受到抑制而萎缩，导致肿瘤体积缩小。即使当腺瘤压迫视交叉出现视觉异常时，通过DA治疗缩小肿瘤的体积一般也能满足患者日常所需的视觉功能[4]。所以，DA成为泌乳素垂体腺瘤的首选治疗。目前代表药物有溴隐亭、卡麦角林等。

1.1.1 溴隐亭 是一种半合成麦角生物碱多巴胺受体激动剂，能够在减少泌乳素的合成和分泌的同时缩小肿瘤体积，延缓肿瘤细胞生长。经过多年的临床应用，溴隐亭治疗催乳素瘤已被证明是安全有效的，是有生育要求的非侵袭性催乳素瘤患者首选治疗药物。溴隐亭对泌乳素微腺瘤的控制率可达到80%～90%，对大腺瘤的控制率可达70%[5]。2006年国际垂体学会催乳素瘤诊断与治疗指南推荐溴隐亭为催乳素瘤患者的首选方式，特别是针对年轻女性患者。吴哲褒等[6]认为对于侵袭性巨大泌乳素腺瘤首选溴隐亭能够取得与手术相同甚至更佳的效果。但是，服用溴隐亭无法从根本上消除肿瘤，只能限制其进一步生长。因此，患者需终身服药，一旦停止则肿瘤会继续生长。同时，由于长期服用溴隐亭会引起肿瘤内纤维化，使质地变得坚韧从而增加手术切除难度[7]。因此，溴隐亭是否应作为侵袭性泌乳素垂体腺瘤的首选治疗仍须进一步研究明确。

1.1.2 卡麦角林 为麦角生物碱衍生物，是一种选择性D2多巴胺受体激动剂。相比溴隐亭，卡麦角林对泌乳素的控制、排卵周期恢复的效果、对肿瘤的控制率(包括激素水平和肿瘤体积)以及患者的耐受程度等效果都要好[8]。Calao等[5]的研究发现，卡麦角林相比其他类型多巴胺受体激动剂更能控制泌乳素水平，缩小肿瘤体积。因此，关于药物治疗侵袭性泌乳素垂体腺瘤患者的疗效上，卡麦角林是DA类药物中的首选。但该药尚未被批准用于临床，服用该药物费用高，且可能出现影响二尖瓣、主动脉瓣和三尖瓣的心脏瓣膜疾病，导致血液反流。在卡麦角林治疗帕金森病时可能出现血液反流，而此时的剂量为治疗泌乳素瘤的10倍。因此，临床出现心脏瓣膜反流的危险性可能与服用剂量相关。

1.2 侵袭性生长激素腺瘤的药物治疗 在功能性垂体腺瘤中，生长激素腺瘤的发病率仅次于泌乳素腺瘤。手术切除生长激素微腺瘤的制约率可达80%以上。但手术对侵袭性生长激素腺瘤的有效控制率却仅仅在30%左右[9]。高生长激素分泌患者的病死率是正常生长激素水平患者的1.3～3.0倍[8]。所以，虽然手术治疗是目前生长激素腺瘤的首选治疗方式，但以单纯手术方式治疗侵袭性生长激素腺瘤是不可取的，须合并化疗或放疗。药物的目的是减轻或消除肿瘤的压迫症状、改善因异常激素分泌而出现的症状、恢复患者正常的激素水平。目前生长激素腺瘤患者药物治疗生物化学治愈的理想标准是：随机GH<2.5 μg/L、OGST后GH<1.0 μg/L、年龄及性别调整后IGF-1达正常值范围。目前主要包括生长激素类似物、多巴胺受体激动剂和生长激素拮抗剂3类。

1.2.1 生长激素类似物(SSA) 生长激素受体(SSTR)包括1～5亚型，正常垂体组织细胞主要表达SSTR-5。生长激素腺瘤在基因转录和蛋白质翻译水平都主要表达SSTR-2和SSTR-5，当SSA与SSTR结合后，激活抑制性G蛋白，抑制腺苷酸环化酶，进而抑制腺垂体的分泌生长激素。有研究对侵袭性生长激素腺瘤术前应用SSA类药物与直接手术组的术后激素控制情况和手术有效率进行对比，发现术前应用SSA类药物组明显优于直接手术组[10]。单次或多次手术不能取得生化缓解的生长激素腺瘤患者，治疗应以长效生长激素类似物为主。一般情况较差不能耐受手术，合并严重并发症或侵袭性生长激素腺瘤瘤体较大的患者，应首选生长激素类似物治疗[11]。以奥曲肽为例，奥曲肽是治疗生长激素腺瘤最常用的生长激素类似物，它主要与肿瘤的SSTR-2相结合，因此患者肿瘤表达SSTR-2数量决定使用该药的疗效。在皮下注射50 μg奥曲肽后，1 h内生长激素分泌即受到抑制，3 h达到最低分泌，维持时间约6～8 h。使用奥曲肽后约71%的患者GH水平降低，93%的患者IGF-1降低，50%～66%的GH水平正常，66%的IGF-1水平正常，约30%的患者治疗明显缩小。包括头痛在内的诸多症状在开始治疗后的几周内得到缓解[12-13]。

1.2.2 多巴胺受体激动剂(DA) 从分子学上看，生长激素腺瘤仍有较多D2多巴胺受体表达，使应用DA治疗生长激素腺瘤成为可能。结合Sandret等[14]的分析结果，即卡麦角林使48%的患者GH水平低于2.5 μg/L，使34%的患者IGF-1水平正常。相比生长激素类似物，尽管只对少数患者有效，但其价格低廉，服用方便。因此，DA类药物对生长激素腺瘤患者尤其适用于同时分泌泌乳素的生长激素腺瘤患者是不可替代的一项选择。

1.2.3 生长激素拮抗剂(GHRA) 培维索孟因其与生长激素受体(GHR)的结合能力明显强于GH，破坏GH-GHR 结合后的信号传导过程，因此它是一种竞争性GH受体拮抗剂。它只能作用于GH受体而减轻高生长激素症状，所以它对肿瘤本身的异常生长与生长激素高分泌并没有抑制作用。目前已有研究表明，97%的患者经过超过12个月的治疗后IGF-1可恢复到正常水平[15]；然而未发现生长激素腺瘤体积明显变化[16]。因此，培维索孟仅作为生长激素腺瘤患者对生长激素类似物抵抗时的替代治疗。

1.2.4 联合治疗 生长激素腺瘤患者的药物治疗应明确各类药物的优缺点，结合患者自身情况，扬长避短，确定个体化治疗方案。生长激素腺瘤患者对单药治疗的抵抗或耐药的增加，使药物疗效大打折扣。Giustina等[17]的研究报告SSA联合GHRA适用于SSA单一治疗无效时。联合用药可减少单药使用的剂量，在降低治疗成本的同时一定程度上减少药物不良反应。DA与GHRA的联合治疗不仅可以减少两种药物的使用量，而且DA服用方便且价格较单独GHRA治疗时有所降低[8]。联合用药可以弥补生长激素拮抗剂抗肿瘤作用的不足。如前述，GHRA单药治疗时没有缩小肿瘤体积的作用，而SSA和GHRA联合治疗可以使约19%的生长激素腺瘤患者肿瘤体积缩小[8]。

1.3 侵袭性促肾上腺皮质激素瘤的治疗 在功能性垂体腺瘤中，促肾上腺皮质激素腺瘤占5%～10%。手术对ACTH微腺瘤的缓解率可以达到60%～90%，然而肿瘤的复发会使手术的有效性下降至25%，在侵袭性ACTH腺瘤中有效率会更低[18]。目前ACTH腺瘤药物治疗原则是，手术治疗失败、复发或者无法耐受外科手术者可采用药物治疗。目前用于促肾上腺皮质激素瘤的药物主要是生长激素类似物和抑制肾上腺皮质激素生成类药物。

1.3.1 生长激素类似物(SSA) 该类药物主要是指帕瑞肽，在促肾上腺皮质激素腺瘤中，能与SSTR-2和SSTR-5结合，激活抑制性G蛋白，从而抑制腺苷酸环化酶，抑制ACTH的分泌，因此可降低患者ACTH及皮质醇水平，明显改善患者的血压、体质量、体质量指数与胆固醇代谢。多项临床研究表明帕瑞肽对促肾上腺皮质激素腺瘤具有较好的疗效， 耐受性较好，严重不良反应较少。Boscaro等[19]的研究发现，在帕瑞肽治疗之后，76%的患者的尿游离皮质醇(UFC)和血ACTH 有显著的下降，其中17%患者的尿游离皮质醇达到了正常水平，还观察到体质量和舒张压的显著下降。因此，帕瑞肽可能是治疗侵袭性促肾上腺皮质激素腺瘤比较理想的药物。

1.3.2 酮康唑 是临床上常用的抗真菌药物，已有研究表明大剂量的酮康唑可阻断肾上腺皮质激素的合成。它能使75%的患者尿游离皮质醇和17-羟皮质激素水平正常。另外，使放疗后高皮质醇激素血症降低的作用已被证实[20]。但其可逆性氨基转移酶升高、严重肝中毒等副作用大，故不建议长期使用。

1.3.3 美替拉酮 主要是通过抑制11-β-羟化酶(参与皮质醇合成的最后阶段)来控制促肾上腺皮质激素瘤患者高皮质醇血症。可单独使用，也可联合其他药物使用，可使75%的患者血浆皮质醇水平恢复正常。

1.4 侵袭性促甲状腺激素腺瘤的治疗 侵袭性促甲状腺激素腺瘤患者在临床上很少见，约占垂体瘤的2%。经鼻蝶手术是传统的一线治疗方法。因此目前有关药物治疗促甲状腺激素腺瘤的报告较少，有少数研究支持多巴胺受体激动剂和生长激素类似物治疗有效，但仅用于术后甲状腺激素异常或者肿瘤残余者。Beck-Peccoz等[21]的研究发现，在术后未能全切的患者服用SSA类药物使约95%的患者甲状腺激素恢复到正常水平，42%的患者瘤体缩小。

2 侵袭性垂体腺瘤的化疗

替莫唑胺(TMZ)作为目前治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物，随着近年来关于替莫唑胺治疗侵袭性垂体腺瘤的报告越来越多，也取得了一定的疗效。TMZ是一种含有咪唑四嗪环的二代烷化剂类抗肿瘤药物，它本身并没有抗肿瘤活性，必须经口服、转化、水解后才能成为有抗肿瘤活性的代谢物。TMZ主要通过DNA复制过程中诱导碱基错配，从而诱发肿瘤细胞凋亡。同时，替莫唑胺具有易通过血脑屏障的特性，可抑制细胞周期各期的肿瘤细胞生长，具有广谱抗肿瘤作用。因此它不仅适用于恶性胶质瘤，而且对治疗侵袭性垂体腺瘤也是一种极有潜力的药物。Sheehan等[22]用垂体瘤细胞系进行TMZ抑制细胞增殖及减少激素分泌试验发现TMZ治疗侵袭性垂体瘤是有效的。 Kovacs等[23]通过组织学、免疫组化及电子显微镜等方法对经TMZ治疗的肿瘤标本及未经TMZ 治疗的肿瘤标本进行对比研究发现TMZ治疗难治性垂体瘤及垂体癌有效。在2004年Fadul等首先报告了替莫唑胺治疗合并骨转移的侵袭性泌乳素腺瘤和合并转移的侵袭性非功能性腺瘤的研究，结果发现在临床症状显著改善的同时，肿瘤体积也明显缩小[24]。结合目前已公布的临床研究数据，替莫唑胺可用于以下3种类型患者：(1)对溴隐亭或卡麦角林抵抗或者经手术和放疗后复发的泌乳素患者；(2)经手术和放射治疗失败的促肾上腺皮质激素腺瘤患者，尤其是克鲁克细胞腺瘤和Nelson综合征患者；(3)经多次手术和放射治疗后腺瘤再生长或者复发的无功能性垂体腺瘤患者。目前关于TMZ治疗侵袭性垂体腺瘤在国内外只有少数病例或个案报告，研究结果喜忧参半。因此目前无法从统计学上得出TMZ是否对各类型的侵袭性垂体腺瘤安全有效。目前研究尚不清楚患者长期服用TMZ后的反应，或者在停止TMZ治疗后患者病情是否能稳定，甚至出现部分患者对TMZ耐受而复发的病例。同时，目前治疗方案大多采用胶质瘤的化疗方案，该方案是否适用于侵袭性垂体腺瘤患者仍有待进一步研究。因此，虽然TMZ为侵袭性垂体腺瘤特别是对手术、放疗和常规药物治疗无效者开辟了一条新的途径，但是国内外普遍将其当成治疗难治性垂体瘤和垂体癌的一种挽救式的治疗方法，关于TMZ的疗效尚缺乏大样本随机病例对照研究和随访研究。

3 多肽受体靶向放射性核素治疗(PRRT)

基于在正电子发射型计算机断层显像(PET)上观察到正常垂体组织和垂体腺瘤组织对放射性核素标记的生长激素类似物大量的摄入，现已把多肽受体靶向放射性核素治疗(PRRT)视为侵袭性垂体腺瘤的潜在治疗方案之一。利用未标记的生长抑素类似物治疗垂体腺瘤的研究发现，它们可改善患者临床症状，使患者血液中内分泌情况正常化，但缩小肿瘤体积的作用较为受限。PRRT已在神经内分泌肿瘤的应用中取得成功，尤其是用于不能手术治疗或有远处转移的胃、肠和胰腺等神经内分泌肿瘤患者。Baldari等[25]报告1例对常规治疗耐药的巨型垂体泌乳素腺瘤患者，在复发后经1个疗程放射性铟标记的奥曲肽治疗后肿瘤缩小，临床症状明显改善。同时，Maclean等[26]报告1例经放射性镥标记的生长激素类似物治疗后典型非功能性侵袭性垂体腺瘤患者症状明显改善并长期控制。目前应用PRRT治疗侵袭性垂体腺瘤的经验是有限的，还需更大规模的前瞻性研究和毒性评估等来评价这个潜在治疗方法的有效性和安全性。

4 分子靶向治疗

新型靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR抑制剂)、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和抗血管内皮生长因子(抗VEGF药物)等。现有研究证实mTOR抑制剂依维莫司能干扰非功能垂体腺瘤体外培养株的细胞活性[27]。同时，Ortiz等[28]报告1例侵袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者经26个月的抗VEGF药物贝伐单抗治疗后病情得到长期控制。既往对表皮生长因子及表皮生长因子受体的前期研究推动了有关使用酪氨酸激酶抑制剂的研究，尤其是表皮生长因子受体抑制剂，如吉非替尼的研究。吉非替尼作为靶向治疗药物，在体外的侵袭性促肾上腺皮质激素瘤实验中被证实是很有潜力的[29]。除此之外，还有一些有前景的外科技术，如卡莫司汀植入膜剂治疗侵袭性垂体腺瘤的患者，多数患者病情表现为稳定甚至好转[30]。分子靶向治疗为目前沿用非侵袭性垂体腺瘤的常规药物治疗侵袭性垂体腺瘤的尴尬局面提供了新的可能，但目前此类研究的安全有效性尚未得到大量临床试验证实。

5 结 语

综上所述，目前各类型侵袭性垂体腺瘤首选手术治疗。对于侵袭性泌乳素腺瘤，多巴胺受体激动剂是否为首选治疗方法仍有待进一步研究。药物治疗可作为手术未能彻底改善高分泌激素状态的二线治疗。目前治疗侵袭性垂体腺瘤的药物多是沿用非侵袭性垂体腺瘤的常规药物，并未在临床上取得较大的突破。虽然替莫唑胺、PRRT以及分子靶向治疗药物治疗侵袭性垂体腺瘤取得了一定的研究成果，但其疗效与安全性仍有待进一步研究明确。

参考文献：

[1]MELMED S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis：the plastic pituitary[J]. J Clin Invest， 2003， 112(11)： 1603-1618.

[2]SAV A， ROTONDO F， SYRO L V， et al. Invasive， atypical and aggressive pituitary adenomas and carcinomas[J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2015， 44(1)： 99-104.

[3]KLIBANSKI A. Prolactinomas[J]. New England Journal of Medicine， 2010， 362(13)： 1219-1226.

[4]IEVA D A. Aggressive pituitary adenomas-diagnosis and emerging treatments[J]. Nature Reviews Endocrinology， 2014， 10(7)： 423-435.

[5]COLAO A. Medical therapy of pituitary adenomas：effects on tumor shrinkage[J]. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders， 2009， 10(2)： 111-123.

[6]吴哲褒，于春江.溴隐亭治疗侵袭性巨大泌乳素腺瘤的长期随访结果[J].中华神经外科杂志，2005，21(3)：131-137.

[7]钟历勇.垂体催乳素瘤的临床特征与诊疗决策[J].中华临床医师杂志：电子版，2011，5(13)：3702-3708.

[8]JALLAD R S， BRONSTEIN M D. The place of medical treatment of acromegaly： current status and perspectives[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy， 2013，14(8)： 1001-1015.

[9]ROELFSEMA F，BIERMASZ N R，ALBERTO M.Clinical factors involved in the recurrence of pituitary adenomas after surgical remission： a structured review and meta-analysis[J].Pituitary，2012，15(1)： 71-83.

[10]LI Z Q， QUAN Z， TIAN H L， et al. Preoperative lanreotide treatment improves outcome in patients with acromegaly resulting from invasive pituitary macroadenoma[J]. Journal of International Medical Research， 2012， 40(2)： 517-524.

[11]WILSON T J， MCKEAN E L， BARKAN A L， et al. Repeat endoscopictranssphenoidal surgery for acromegaly： remission and complications[J]. Pituitary， 2013， 16(4)： 459-464.

[12]MELMED S. Acromegaly[J]. New England Journal of Medicine， 2006， 355(24)： 2558-2573.

[13]PANEL A D. Consensusstatement：benefits versus risks of medical therapy for acromegaly[J]. American Journal of Medicine， 1994， 97(5)： 468-473.

[14]SANDRET L， MAISON P，CHANSON P. Place of cabergoline in acromegaly： a meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2011， 96(5)： 1327-1335.

[15]LELY A D， HUTSON R K， TRAINER P J， et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant，a growth hormone receptor antagonist[J]. Lancet， 2001， 358(9295)： 1754-1759.

[16]ANON. Pegvisomant for acromegaly[J]. Australian Prescriber， 2017， 40(5)： 199.

[17]GIUSTINA A， BRONSTEIN M D， CASANUEVA FF， et al. Current management practices for acromegaly： an international survey[J]. Pituitary， 2011， 14(2)： 125-133.

[18]FLESERIU M， PETERSENN S. Medical management of Cushing’s disease： what is the future?[J]. Pituitary， 2012， 15(3)： 330-341.

[19]BOSCARO M， LUDLAM W H， ATKINSON B， et al. Treatment of pituitary-dependent Cushing’s disease with the multireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230)： a multicenter， phase Ⅱ trial[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2009， 94(1)： 115-122.

[20]LEE M V. Pituitary adenoma：a clinician’s perspective[J]. Endocrine Practice， 2008， 14(6)： 757-763.

[21]BECK-PECCOZ P， PERSANI L.Thyrotropinomas[J]. Endoc-rinol Metab Clin North Am， 2008， 37(1)： 123.

[22]SHEEHAN J， RAINEY J， NGUYEN J， et al.Temozolomide-induced inhibition of pituitary adenoma cells laboratory investigation[J]. J Neurosurg， 2011， 114(2)： 354-358.

[23]KOVACS K， HORVATH E， SYRO L V， et al.Temozolomide therapy in a man with an aggressive prolactin-secreting pituitary neoplasm：morphological findings[J]. Hum Pathol， 2007， 38(1)： 185-189.

[24]JI Y， VOGEL R I， LOU E.Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas： systematic review of case reports[J]. Neuro-Oncology Practice， 2016， 3(3)： 188-195.

[25]BALDARI S， FERRAU F， ALAFACI C， et al. First demonstration of the effectiveness of peptide receptor radionuclide therapy(PRRT)with 111 In-DTPA-octreotide in a giant PRL-secreting pituitary adenoma resistant to conventional treatment[J]. Pituitary， 2012， 15(Suppl 1)： S57-S60.

[26]MACLEAN J， ALDRIDGE M， BOMANJI J， et al. Peptide receptor radionuclide therapy for aggressive atypical pituitary adenoma/carcinoma： variable clinical response in preliminary evaluation[J]. Pituitary， 2014， 17(6)： 530-538.

[27]ZATELLI M C， MINOIA M， FILIERI C， et al. Effect of everolimus on cell viability in nonfunctioning pituitary adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2010(95)： 968-976.

[28]ORTIZ L D， SYRO L V， SCHEITHAUER B W， et al. Anti-VEGF therapy in pituitary carcinoma[J]. Pituitary， 2012， 15(3)： 445-449.

[29]FUKUOKA H， COOPER O， BEN-SHLOMO A， et al. EGFR as a therapeutic target for human， canine， and mouse ACTH-secreting pituitary adenomas[J]. J Clin Invest， 2011， 121(12)： 4712-4721.

[30]LAWS E J， MORRIS A M， MAARTENS N.Gliadel for pituitary adenomas and craniopharyngiomas[J]. Neurosurgery， 2003(53)： 255-269.