·刊授继教·
刘 颖，董碧蓉
(四川大学华西医院老年医学中心，四川 成都 610041)
【摘要】支气管扩张症(bronchiectasis)是一种慢性消耗性肺疾病，是支气管及其周围肺组织的慢性化脓性炎症和纤维化，可使支气管壁肌肉和弹力支撑组织破坏而引起支气管的不正常扩张。支气管扩张症是感染-炎症-组织结构破坏的恶性循环，控制感染是治疗支气管扩张症的重中之重。近年来国内外的相关研究对支气管扩张症的抗感染治疗提供了一些新的观点。本文通过回顾抗生素治疗支气管扩张症的临床研究，希望对支气管扩张症的治疗提供新的思路。
【关键词】支气管扩张症；抗生素治疗；急性加重期；稳定期
支气管扩张症(bronchiectasis)是一种慢性消耗性肺疾病，是支气管及其周围肺组织的慢性化脓性炎症和纤维化，可使支气管壁肌肉和弹力支撑组织破坏而引起支气管的不正常扩张。支气管扩张症是感染-炎症-组织结构破坏的恶性循环，因此控制感染是治疗支气管扩张症的重中之重。近年来国内外的相关研究对支气管扩张症的抗感染治疗提供了一些新的观点。本文通过回顾目前的抗生素治疗支气管扩张症的临床研究，希望对今后支气管扩张症的治疗提供新的思路。
支气管扩张症临床表现为反复呼吸道感染， 持续或反复性咳嗽咳痰，咳大量脓痰及有时伴有咯血，可导致呼吸功能障碍及慢性肺源性心脏病。引起支气管扩张的原因多种多样，其中重要的原因之一是气道感染导致炎症，炎症又导致气道结构的不断破坏，异常的支气管及周围组织更容易再发感染及导致感染加重，形成一个周而复始的恶性循环，从而导致病情不断恶化加重。
诊断支气管扩张症主要依据临床表现及相关影像学检查，诊断“金标准”是采用高分辨CT(high resolution CT，HRCT)[1]。由于HRCT的广泛应用，越来越能早期地诊断支气管扩张。肺通气功能的检查也十分重要，如第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)等，可以评价用药后肺功能的改善情况。
支气管扩张症是呼吸系统的常见疾病，患病率随着年龄增加而增高。有研究认为发达国家近年来支气管扩张症的患病率较前下降，现在发展中国家支气管扩张症的患病率更高，但是各个研究的差异性很大，无确切的流行病学证据。国内研究显示，我国7省市城区≥40岁人群中有1.2%居民报告曾被诊断有支气管扩张症。高龄、呼吸疾病家族史、儿童时期呼吸道感染史、燃煤暴露、既往患肺结核、心脏病和肺癌与支气管扩张症相关[2]。但当前我国的支气管扩张症的流行病学相关研究仍不够充分，并且支气管扩张症常常与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、慢性支气管炎等疾病混淆。
支气管扩张症的治疗须兼顾稳定期的长期管理和急性加重期的积极治疗。支气管扩张症患者的生活质量明显下降，因此治疗支气管扩张症的主要目的是要提高其生活质量和减少日常症状，减少急性加重发生的频率，减少甚至根除气道细菌的定植。在其治疗中常须药物治疗和非药物治疗双管齐下，药物治疗是基础性的治疗，主要包括抗感染、稀释痰液、减轻炎症反应和止血等。其中抗感染治疗无疑是治疗支气管扩张症的基石，以往抗感染治疗多体现于急性加重期，而如今吸入性抗生素对稳定期的支气管扩张症的持续治疗可以为支气管扩张症的治疗带来收益。非药物治疗包括物理治疗(气道清理和呼吸训练)、手术(局限性疾病的切除和肺移植)等。
2010年，英国胸科协会(British Thoracic Society，BTS)的指南强调利用微生物学评价来指导选用抗生素的治疗。支气管扩张症患者最常感染的细菌多为不分型的流感嗜血菌群(29%～70%)、铜绿假单胞菌(12%～31%)[3]。过去抗生素的治疗多用于以下情况：针对出现急性加重期的治疗；杀灭铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。而现今发现在支气管扩张症稳定期长疗程使用口服或吸入性抗生素可以减少气道的细菌负荷量，从而减轻气道感染和炎症，以此减少日常症状的发生和急性加重的发生频率。因为不管是在稳定期还是急性加重期均发现患者痰中存在大量的细菌，因此使用抗生素来降低细菌负荷从而减少炎症相关反应[4]。
4.1 急性加重期的治疗 支气管扩张症急性加重期定义：当出现下列9项中的4项可诊断为支气管扩张症急性加重期：痰量增多或痰的性质恶化；气促加重；咳嗽增加；发热(T>38 ℃)；疲倦、乏力或运动耐量下降；喘息增加；FEV1或FVC较既往记录下降10%；肺部啰音改变；影像学提示肺部病变进展。在发现急性加重情况时应及早送痰液作微生物培养，并且根据既往的痰液微生物培养结果经验性选用合理的抗生素。第一线用药推荐持续使用口服抗生素14 d，抗菌药物选择主要以覆盖流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌为主，常用的口服抗菌药物为青霉素类，也可用氟喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星等。若患者口服抗生素后效果不佳可考虑换用静脉制剂类抗生素，出现以下情况可也可考虑直接使用静脉类抗生素：并发败血症，细菌药敏试验提示的敏感抗生素只有静脉制剂类抗生素等。痰培养出现阳性结果时应根据培养结果及相关药敏结果调整抗生素用药方案。如果明确有铜绿假单胞菌感染建议应用具有抗假单胞菌活性的β内酰胺类联合环丙沙星或氨基糖苷类治疗。
4.2 稳定期的治疗 稳定期患者是否长期使用抗生素是近来研究支气管扩张症相关抗生素治疗的热点所在。根据“恶性循环”假说， 呼吸道长期慢性定植的病原微生物不断刺激气道出现炎症反应， 特别是铜绿假单胞菌的存在与患者的脓性痰量增多、病情进展、住院次数增加和生活质量下降有密切关系。因此， 稳定期应使用抗生素来阻断感染和炎症反应之间的联系， 减少急性加重次数和降低呼吸道病微生物负荷量， 从而减少炎症细胞浸润及组织损伤，来获得更好的预后。
4.2.1 大环内酯类 大环内酯类抗生素治疗长期在急性加重期有着良好的作用，近来在稳定期治疗的研究中也获得了肯定。Altenburg等[5]进行了一项为期12个月的随机对照试验，结果发现试验组有着更低的急性加重发生频率以及能获得更好的生活质量甚至可能会影响远期生存率，但是在副作用(特别是胃肠道反应)及抗生素耐药方面相较于安慰剂组更多见。患者使用长疗程低剂量的大环内酯类药物可以减少急性加重的情况频率，提高生活质量，并且可能减缓肺功能的衰退，但不容忽视的是易产生耐药的情况。
4.2.2 吸入性抗生素 大量研究表明吸入性抗生素对于急性期治疗有着良好的效果，其常常被认为是“定点靶向给药”(更高的气道药物浓度)，因此有着更少的副作用，从而可以安全地延长治疗时间。但是相对于稳定期来说，吸入性或者雾化用抗生素没有相应的使用指征，尽管吸入或雾化用抗生素是治疗急性加重的重要治疗，但是在稳定期的治疗上仍处于“超范围使用”阶段。过去认为盲目地使用吸入性抗生素不仅仅没有帮助，还有可能出现有害的情况及提高出现急性加重的频率和加快肺功能的恶化。但是最近有研究发现某些吸入性抗生素在治疗稳定期方面也有一定的作用，现使用吸入性抗生素大致分类有吸入性黏菌素、庆大霉素、妥布霉素、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星等。
4.2.2.1 黏菌素 Steinfort等[6]随访了18例使用吸入性黏菌素治疗的患者，发现在革兰阴性菌感染情况下更有效，并且可以提高患者生活质量及使FEV1、FVC改善。黏菌素可以延长出现急性加重的时间，并且在长时间使用下出现耐药的情况很少。Berlana等[7]的研究表明黏菌素联合妥布霉素吸入对于治疗铜绿假单胞菌定植情况更安全有效。
4.2.2.2 妥布霉素 Drobnic等[8]进行了一项随机对照试验，试验观察急性加重的次数、入院率、住院天数、肺功能、生活质量、妥布霉素的毒性、痰液中的铜绿假单胞菌的量、细菌耐药的情况。最后发现试验组入院频率及住院时长较对照组更低，并且在6个月治疗后痰中铜绿假单胞菌的负荷量有所降低，但是出现急性加重次数及肺功能、生活质量、耐药情况等没有明显差异。在铜绿假单胞菌定植感染的患者中使用吸入性妥布霉素可以使临床症状得到改善以及减少气道细菌负荷，但是仍需要更多研究来在判断最佳药物剂量，并且相关出现的肾脏毒性及耳毒性等副作用也需要十分谨慎使用。
4.2.2.3 庆大霉素 Murray等[9]进行了长达12个月随机对照试验，发现试验组能减少痰液细菌密度(30.8%根除铜绿假单胞菌和92.8%根除其他微生物)，脓性痰液量更少，更好的日常活动耐量和出现急性加重情况的次数更少。但是在24 h总痰液量、FEV1、FVC和针对铜绿假单胞菌产生的耐药情况两者之间没有明显差异。
4.2.2.4 阿米卡星 现阶段关于吸入性阿米卡星对于治疗支气管扩张症研究表明可以减少急性加重的频率、减轻症状、降低入院率和提高健康相关生活质量，但试验仍在进行第Ⅱ、第Ⅲ阶段的研究。
4.2.2.5 环丙沙星 澳大利亚和新西兰的多中心联合进行了双盲的随机对照试验，试验组接受吸入性的双重释放环丙沙星，对照组接受安慰剂治疗，分别进行3个28 d的治疗周期。试验主要观察第二阶段的每个周期治疗后的痰液中的铜绿假单胞菌的密度，结果发现日常使用吸入性的环丙沙星可以减少痰液中的铜绿假单胞菌的量，并且可以延缓出现急性加重的时间[10]。Wilson等[11]的一项多中心临床随机对照试验使用吸入性的环丙沙星干粉(ciprofloxacin dry powder for inhalation，DPI)治疗支气管扩张症，发现试验组在总痰液细菌量有明显减少，且在试验组治疗结束时有35%的患者病原菌根除，而在对照组仅有8%出现了病原菌根除。试验过程中没有不良事件的发生，并且出现支气管痉挛的概率极低，但是次要相关临床症状及生活质量改善2组间无明显差异。
4.2.2.6 氨曲南 近来相关研究报道吸入性氨曲南对支气管扩张症患者治疗有收益。Barker等[12]进行了2组(AIR-BX1、AIR-BX2)吸入性氨曲南治疗支气管扩张症患者的随机对照试验，试验观察每个周期治疗后的支气管扩张症的呼吸道症状的相关生活质量评分(quality of life-bronchiectasis respiratory symptoms scores，QOL-B-RSS)，最终一组为阳性结果，另一组为阴性结果。但是2组试验均发现治疗产生相关不良反应较安慰剂组多见，如呼吸困难、咳嗽加重、痰液量增多等。从目前看来吸入性氨曲南对支气管扩张症的临床效益，仍需要更多的试验研究。
支气管扩张症的治疗方式应该是多方面的，但抗生素治疗无疑是重中之重。对于抗生素的治疗还是应该强调个性化，特别是急性加重期的患者，应该根据病原学情况合理选用抗生素。尽管过去在支气管扩张症稳定期的管理方面的研究十分有限，但由于支气管扩张症与COPD等疾病的相关重叠为研究又带来了新的切入点：吸入性抗生素在稳定期的使用。目前支气管扩张症的相关抗生素研究，无论是口服、静脉制剂还是吸入性的，仍然需要大量的基础和病理学研究，有部分临床研究仍处于试验阶段，而绝大多数研究缺乏长期的临床随访研究。近年来随着相关研究逐渐增多，也为支气管扩张症的治疗提供一些新的选择。
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通信作者：董碧蓉，birongdong@163.com
【中图分类号】R562.2+2
【文献标识码】A
DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.06.022
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20171121.1631.028.html
(收稿日期：2017-09-06)