段华容，翟玉荣，付强强
(同济大学附属杨浦医院 消化科，上海 200090)
【摘要】目前用于根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylori， HP)感染的药物主要有质子泵抑制剂、相关抗生素、铋剂、益生菌及中医药等。要提高HP的根除率，就必须坚持个体化治疗，选择最佳组合。本文对根除幽门螺杆菌的临床药物研究进展进行综述。
【关键词】幽门螺杆菌；质子泵抑制剂；抗生素；铋剂；益生菌
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori， HP)感染与胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃MALT淋巴瘤等的相关性已得到流行病学的证实，国际癌症研究中心将HP列为Ⅰ类致癌因子[1]，2014年京都共识明确HP胃炎是一种传染病。HP感染除非有抗衡因素均应根除治疗。在我国由于抗生素的不规范使用，耐药性增高，根除率逐年下降，且抗生素的联合使用也出现了不同程度的不良反应；我国人口众多，是HP感染的高发区，其感染率约为56.22%[2]。根除感染可明显改善胃炎症状，也能降低胃癌的发病率。故选择疗效优、副反应少、依从性好、价廉的抗HP药物组合尤显重要。
在体外中性环境中，HP对多种抗生素敏感[3]，但在体内酸性环境下，抗生素易分解破坏，无法达到有效浓度和作用强度而发挥作用，需借助质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)的强抑酸升高胃内pH值，从而维持抗生素的结构稳定，提高抗生素的活性[4]。由于PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，故它能阻断各种因素引起的胃酸分泌，效果更稳定，作用也强于其他类型的抑酸剂，到目前为止，第一代PPI有奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑，第二代PPI有雷贝拉唑钠、埃索美拉唑镁。第一代PPI主要在肝脏经细胞色素P450(CYP)酶系进行代谢，其中较重要的是CYP2C19和 CYP3A4，但CYP2C19起主要作用，人群中普遍存在CYP2C19基因的多态性，故在不同的个体及种族疗效受到影响。雷贝拉唑在代谢方面主要经过非CYP降解形式清除，只有极少数部分经CYP2C19代谢，因此避免了CYP2C19基因多态性对其药效的影响，效果更加稳定[5]。埃索美拉唑是奥美拉唑左旋体，虽然也经CYP2C19代谢，但因代谢比例不同而疗效更稳定。陆华等[5]一项以3种PPI为基础的三联抗HP的实验研究显示：奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑组的HP根除率和不良反应发生率均无显著性差异。柳舟等[7]的Meta分析提示雷贝拉唑组对HP根除率优于兰索拉唑组(P<0.01)，药物不良反应发生率及依从性方面和兰索拉唑基本一致。俞力军等[8]纳入了8项RCT比较了以埃索美拉唑和奥美拉唑为基础的三联疗法的HP根除率，Meta分析结果显示：埃索美拉唑的三联疗法能有效清除HP感染，但并不优于奥美拉唑，也有足够证据支持增加剂量能提高HP根除率的观点。李多茹等[9]的Meta分析提示与奥美拉唑三联疗法比较，雷贝拉唑三联疗法具有疗程短、剂量小、起效迅速、HP根除率高、溃疡愈合快、副作用小等优点，是根除HP较理想的方案。
艾普拉唑是一种新型的PPI，与其他质子泵抑制剂有相同的作用机理，但因其在吡啶环上用氢取代了甲基，在苯并咪唑上用吡咯环代替了氢，使艾普拉唑有其独特的药理特性[10-11]：(1)半衰期长，全天维持较高抑酸水平，减少夜间酸突破现象；(2)疗效不受肝脏细胞色素同工酶CYP2C19代谢多态性影响，个体间差异小。艾普拉唑价格较高，目前相关的临床研究较少，有关艾普拉唑抗HP的报道甚少，周丽雅等[12]比较了艾普拉唑与奥美拉唑对十二指肠溃疡患者胃内pH的影响，提示新型质子泵抑制剂的抑酸作用强，抑酸作用随着剂量增加呈递增趋势。黄伟平等[13]的一项研究显示：艾普拉唑10 mg/d联合左氧氟沙星和克拉霉素治疗7 d， HP根除率达86.7%，明显高于奥美拉唑联合阿莫西林和克拉霉素的疗效(73.3%)，且不良反应低，是未来根除HP有希望的一线疗法。
综上，雷贝拉唑及埃索美拉唑、艾普拉唑的抑酸效应受CYP2C19基因多态性影响极小，作用稳定，起效快，如果不考虑经济情况，均是抗HP的首选PPI，而雷贝拉唑有价格上的优势。如患者同时在服用抗血小板制剂，为避免增加心血管事件的风险[14]，则可考虑避开奥美拉唑及雷贝拉唑。
HP根除失败的原因主要有如下几个方面：(1)HP菌株本身的因素；(2)宿主因素；(3)环境因素；(4)其他治疗方法不当等因素。但其中主要原因是HP对抗生素产生耐药性[15]。井冈山共识推荐的治疗HP的抗生素有阿莫西林胶囊、呋喃唑酮片、四环素、左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑。由于抗生素的广泛使用，耐药率逐年上升。甲硝唑的耐药率达50%～100%(平均73.3%)[16]，克拉霉素0%～40%(平均23.9%)[16]，左氧氟沙星达30～38%[17]，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低(1%～5%)[18，16-17]，且耐药率有地区差异性。肖树东等[19]的一项多中心892例患者临床研究显示：含呋喃唑酮的7 d三联疗法尤其是OFA(奥美拉唑+呋喃唑酮+羟氨苄青霉素)方案HP根除率最高为86.6%，且奥美拉唑及呋喃唑酮的价格便宜，更符合费用-效果关系，可予以推荐。岳亚光等[20]研究含呋喃唑酮及铋剂的四联疗法14 d疗程HP根除率达91.3%，不良反应轻微，且停药后可自行消失，故建议作为初次治疗的方案选择。谢连海等[21]纳入6篇文献对含呋喃唑酮的四联疗法补救根除HP疗效进行Meta分析，结果显示：与常规四联疗法相比，含呋喃唑酮的四联疗法补救根除HP的疗效更好(P<0.05)，不良反应发生率无差异。可见含呋喃唑酮方案不论初始治疗还是补救治疗的疗效均得到了肯定，这可能与呋喃唑酮的低耐药率及强效根除HP作用有关，且不良反应无增加。成虹等[22]的一项针对左氧氟沙星抗HP的多中心对照临床研究结果显示：根除率克拉霉素组为78.2%，左氧氟沙星组为83.0%(P>0.05)。目前我国关于HP对左氧氟沙星耐药的报道不多，但左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随机对照研究也未显示明显优势，与我国氟喹诺酮类药物耐药有关。缑琼英等[23]纳入21篇国内文献对左氧氟沙星优化三联方案进行Meta分析显示：左氧氟沙星优化三联方案比7 d经典三联方案有更高的HP根除率，而不良反应无明显差异，认为在克拉霉素耐药较高的地区、青霉素过敏和45岁以下的患者仍是合适的选择。由于HP感染存在空间、时间及种族的差异性，HP耐药菌株也存在区域性差异，Masstricht Ⅳ共识建议，当该地区克拉霉素耐药率>15%～20%时，如无药敏试验，就应该放弃含克拉霉素的三联方案，推荐含铋剂的四联疗法作为一线治疗方案，如果无铋剂可考虑序贯疗法或伴同疗法。有研究报道使用序贯疗法治疗HP的根除率达90%～93.3%，不良反应与标准三联疗法比较无显著性差异[24-25]。但我国最新的大样本非铋剂四联疗法研究结果显示：按意向治疗分析，序贯疗法10 d疗程HP的根除率与标准三联疗法相近(72.1% vs 66.4%)[26]，伴同疗法10 d疗程的根除率为78.3%[27]，混合疗法14 d疗程的根除率为77%[28]。分析甲硝唑及克拉霉素双重耐药是影响根除率的主要原因。序贯疗法、伴同疗法及混合治疗均应用了3种抗生素，一旦治疗失败，补救治疗抗生素的选择将大大受限，且可能造成多重耐药，后续治疗会很困难，故应权衡利弊、慎重选择。由于四环素长期服用可致牙齿黄染、牙釉质发育不良并可导致骨发育不良，临床上该抗生素的使用率较低。贾占民等[29]通过对含四环素三联方案抗HP感染疗效观察发现：含四环素组HP根除率达91.3%，明显高于对照组(75.4%)。四环素用于抗HP治疗临床报道不多，资料有限，在补救方案药物选择时可考虑使用。有研究显示：抗HP治疗可增加甲硝唑、克拉霉素等耐药的发生率，但阿莫西林耐药与用药史无关[30]。至今阿莫西林耐药可忽略不计，台湾较大样本研究报道阿莫西林(750 mg，qid)联合大剂量PPI(雷贝拉唑20 mg，qid)二联治疗，其HP根除率初次治疗可达95.3%，补救治疗达89.3%[31]。二联治疗的临床报道不多，还需进一步的研究证实。
针对现状的处理策略：(1)在井冈山共识指导下规范用药，二联高剂量PPI、三联或四联治疗；(2)联合用药，避免使用单一抗生素治疗；(3)根据当地抗生素耐药情况及经济状况，选择敏感抗生素，总体来说甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星耐药率高，阿莫西林、呋喃唑酮及四环素耐药率低，当然要兼顾地区差异性；(4)对初始治疗失败的患者可考虑让患者停药2～3个月使HP恢复其活性以提高再次治疗的HP根除率，如有条件在治疗前做药敏试验。
铋剂除具有胃黏膜屏障的保护作用外，还可直接杀灭HP，且与抗生素有协同作用[32]。长期应用铋剂可导致神经病变、骨关节病、脑病、齿龈炎、口腔炎和结肠炎，但根除HP的疗程最多14 d，且研究发现含铋剂的四联疗法相比三联疗法不良反应并没有增加，故在短期内应用有较高的安全性[33]。一项对120例HP感染患者以PPI+克拉霉素+阿莫西林+铋剂的治疗研究[34]显示，含铋剂的2周四联疗法意向性治疗原则(intention-to-treat，ITT)和符合方案集(per-protocol，PP)分析根除率均明显高于标准7 d三联疗法和7 d四联疗法，但仅添加铋剂不延长疗程的7 d四联疗法与7 d三联疗法(PPI +克拉霉素+阿莫西林)ITT和PP根除率均无显著差异，提示联合铋剂并延长疗程能克服HP对克拉霉素耐药，2周四联疗法对克拉霉素耐药菌株的根除率为80%，对克拉霉素敏感菌株的根除率达100%，明显高于7 d三联疗法(83.3% vs 37.5%)和7 d四联疗法(83.3% vs 55.6%)。熊素萍等[35]研究报道，含铋剂四联方案(奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+铋剂)的HP根除率明显高于传统的三联方案(96% vs 70%)，2组均无明显不良反应。有学者认为，铋剂在抗HP中的主要作用是对耐药菌株的根除额外提高了30%～40%的根除率[36]。
要寻找理想的抗HP治疗方案，必须解决两个根本问题：一是提高根除率；二是降低药物的不良反应，提高患者的依从性。以菌制菌抗HP治疗已越来越受到关注，国内外有大量关于益生菌抗HP的文献报道。刘鹏鸿等[37]、刘留等[38]的系统分析显示益生菌联合三联疗法不仅可提高HP根除率，且能降低不良反应发生率。彭卫斌等[39]将192例根除HP失败的患者随机分为4组，A组为三联(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)治疗，B组在A组基础上加铋剂，C组先服用双歧杆菌乳杆菌治疗2周后再予A组方案治疗，D组在A组方案上加用双歧杆菌乳杆菌，结果显示C组、D组完成率显著高于A组、B组(P<0.05)，4组的PP根除率无显著性差异(P>0.05)，不良反应C组、D组显著低于A组、B组(P<0.05)，由此得出结论：含左氧氟沙星三联疗法联合双歧杆菌乳杆菌能显著降低胃肠道反应，提高患者的依从性，降低耐药风险，从而提高补救治疗的根除率。益生菌种类繁多，目前用于抗HP治疗的益生菌临床报道较多的主要有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及布拉氏酵母菌。在三联或四联疗法基础上联合益生菌治疗有助于提高HP根除率，这是HP感染治疗的新路径。
姜立根等[40]对中药治疗HP感染的文献分析显示：单用中药仅能改善临床症状，中西医结合治疗能提高HP根除率。一项前瞻性随机对照多中心临床研究将565例患者按慢性胃炎、十二指肠溃疡分别分为3组：标准三联组(PPI+两种抗生素)，荆花胃康组(标准三联+荆花胃康胶丸)，含铋剂四联组(标准三联+铋剂)。结果显示荆花胃康组治疗HP感染疗效明显优于标准三联疗法，在十二指肠溃疡组与含铋剂三联疗法相近[41]，在慢性胃炎组，含铋剂四联组虽然高于荆花胃康组，但后者症状改善明显高于三联组或含铋剂四联组，且明显提高对HP根除治疗的依从性。
针对具体患者时，坚持个体化治疗，选择药物时需考虑患者既往用药史、药物过敏史、初始治疗还是补救治疗、患者的经济状况、当地抗生素的耐药情况及获取情况等选择最佳组合(二联高剂量PPI、三联、四联或中西医结合等)以达到最好的治疗效果，努力提高HP的根除率。由于抗生素的联合使用会导致微生态失衡，故可考虑在此基础上联合益生菌治疗。至于益生菌菌株的选择，治疗剂量和疗程以及如何与其他药物联用等，还有待大样本、多中心的临床研究来证实。
参考文献：
[1]COVER T L， BLASER M J.Helicobacterpyloriin health and disease[J]. Gastroenterology， 2009， 136：1863-1873.
[2]张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗，2010，15(5)：265-270.
[3]MCNULTY C A， DENT J C， FORD G A， et al. Inhibitory antimicrobial concentrations againstCampylobacterpyloriin gastric mucosa[J]. J Antimicrob Chemother， 1988， 22(5)： 729-738.
[4]KAWANO S， MURAKAMI M， SAITA H， et al. Effect oflansoprazole in mono-， dual-， or triple therapy onHelicobacterpylorieradication[J]. J Gastroenterol， 1996， 31(9)： 41-43.
[5]WILLIAMS M P， POUNDER R E. Review article： the pharmacology of rabeprazole[J]. Aliment Pharmacol Ther， 1999， 13(Suppl 3)： 3.
[6]陆华，黄鸿敖.3种短程三联疗法根除幽门螺杆菌感染的成本-效果分析[J].中国药房，2007，18(17)：1294-1295.
[7]柳舟，董卫国，刘玉兰，等.雷贝拉唑与兰索拉唑对幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者安全性与有效性的Meta分析[J].临床内科杂志，2014，31(9)：621-624.
[8]俞力军，邹国辉，黄伟平，等.埃索美拉唑根除幽门螺杆菌的Meta分析[J].实用医学杂志，2009，25(3)：459-461.
[9]李多茹，陈平雁.雷贝拉唑三联法根除幽门螺杆菌感染的Meta分析[J].南方医科大学学报，2007，27(5)：742-745.
[10]LI Y， ZHANG W， GUO D， et al. Pharmacokinetics of the new proton pump inhibitor ilaprazole in Chinese healthy subjects in relation to CYP3A5 and CYP2C19 genotypes[J]. Clin Chim Acta， 2008， 391(1/2)： 60-67.
[11]DU Y Q， GUO W Y， ZOU D W， et al. Acid inhibition effect of ilaprazole onHelicobacterpylori-negative healthy volunteers： an open randomized cross-over study[J]. J Dig Dis， 2012， 13(2)： 113-119.
[12]周丽雅，林三仁，杨云生，等.艾普拉唑对十二指肠溃疡患者胃内pH值的影响[J].中华内科杂志，2010，49(4)：290-292.
[13]黄伟平，李彩坤，俞力军.艾普拉唑、左氧氟沙星和克拉霉素三联疗法根除幽门螺杆菌的临床研究[J].临床消化病杂志，2014，26(2)：74-76.
[14]齐乐，陈洪.不同质子泵抑制剂与抗血小板药物联用时心血管安全性Meta分析[J].东南大学学报：医学版，2013，32(3)：308-316.
[15]胡伏莲.幽门螺杆菌根除失败的原因分析和处理策略[J].现代消化及介入诊疗，2010，15(2)：108-112.
[16]中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响-全国多中心临床研究[J].胃肠病学，2007，12(9)：275-278.
[17]SONG Z， ZHOU L， WANG Y， et al .A study to explore HP antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China (multi-center， nation-wide， randomized， control study)[J].Helicobacter，2011，16(Suppl 1)：117.
[18]SUN Q J， LIANG X， ZHENG Q， et al. Resistance ofHelicobacterpylorito antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai[J]. World J Gastroenterol， 2010， 16(40)： 5118-5121.
[19]萧树东，刘文忠，胡品津，等.短程三联疗法根除幽门螺杆菌的多中心临床研究[J].胃肠病学，2000，5(1)：14-18.
[20]岳亚光，姜葵，王邦茂.含呋喃唑酮和左氧氟沙星四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察[J].临床荟萃，2013，28(7)：746-748.
[21]谢连海，廖静，陈兰，等.含呋喃唑酮的四联疗法补救根除幽门螺杆菌疗效的Meta分析[J].广西医学，2015，37(5)：606-610.
[22]成虹，胡伏莲，张国新，等.含左氧氟沙星三联疗法一线治疗幽门螺杆菌感染：多中心随机对照临床研究[J].中华医学杂志，2010，90(2)：79-82.
[23]缑琼英，施瑞华，喻荣斌.左氧氟沙星优化三联方案根除幽门螺杆菌的Meta分析[J].世界华人消化杂志，2014，22(33)：5207-5211.
[24]朱金熙，饶俊伟，吕勇.慢性乙型肝炎伴萎缩性胃炎患者幽门螺杆菌感染序贯根除的疗法[J].临床消化病杂志，2013，25(5)：283-285.
[25]张霖.序贯疗法与三联疗法根除幽门螺杆菌的临床疗效对比[J].临床消化病杂志，2015，27(5)：262-265.
[26]ZHOU L， ZHANG J， CHEN M， et al. A comparative study of sequential therapy and standard triple therapy forHelicobacterpyloriinfection： a randomized multicenter trial[J]. Am J Gastroenterol， 2014， 109(4)： 535-541.
[27]ZHOU L， ZHANG J， SONG Z， et al. Tailored versus triple plus bismuth or concomitant therapy as initialHelicobacterpyloritreatment： a randomized trial[J]. Helicobacter， 2016， 21(2)： 91-99.
[28]SONG Z， ZHOU L， ZHANG J， et al. Hybrid therapy as first-line regimen forHelicobacterpylorieradication in populations with high antibiotic resistance rates[J]. Helicobacter， 2016， 21(5)： 382-388.
[29]贾占民，齐立民，李博，等.含四环素三联方案根除幽门螺杆菌感染疗效观察[J].胃肠病学，2013，18(12)：744-746.
[30]吕凤臣，赵月霞.抗幽门螺杆菌用药史与耐药率的相关性分析[J].临床内科杂志，2006，23(2)：124-125.
[31]YANG J C， LIN C J， WANG H L， et al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy forHelicobacterpyloriinfection[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2015， 13(5)： 895-905.e5.
[32]LAMBERT J R， MIDOLO P. The actions of Bismuth in the treatment ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Aliment Pharmacol Ther， 1997， 11(Suppl 1)： 27-33.
[33]ZHOU L Y， YAN X E. Alternative medications for management ofHelicobacterpyloriinfection with bismuth-containing quadruple therapy[J]. Chin J Pract Intern Med， 2013， 33(3)： 185-187.
[34]徐小青，孙钦娟，廖静贤，等.含铋剂和克拉霉素的四联根除方案在幽门螺杆菌一线治疗中的作用[J].胃肠病学，2012，17(1)：5-9.
[35]熊素萍，邬卫珍.边疆少数民族地区含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效分析[J].现代消化及介入诊疗，2016，21(1)：146-147.
[36]DORE M P， LU H， GRAHAM D Y. Role of Bismuth in improvingHelicobacterpylorieradication with triple therapy[J]. Gut， 2016， 65(5)： 870-878.
[37]刘鹏鸿，霍丽娟.益生菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌的Meta分析[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2014，8(3)：379-383.
[38]刘留，费素娟.双歧杆菌活菌胶囊辅助根除幽门螺杆菌感染临床疗效的荟萃分析[J].药学实践杂志，2016，34(4)：380-384.
[39]彭卫斌，容海鹰，沙卫红，等.含左氧氟沙星三联疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌的补救治疗[J].胃肠病学，2016，21(4)：211-214.
[40]姜立根，刘华一.中药治疗幽门螺杆菌感染及相关疾病的临床文献分析[J].江西中医药，2012，43(7)：13-14.
[41]胡伏莲，成虹，张学智，等.多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析[J].中华医学杂志，2012，92(10)：679-684.
基金项目：2014年杨浦区中心医院院级课题资助项目
通信作者：段华容，dhr200090@163.com
【中图分类号】R975
【文献标识码】A
DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.06.002
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20171121.1631.022.html
(收稿日期：2017-01-16)