张 换，张惠丽，雍心愿，耿玉荣，冯丽娜
(石河子大学医学院第一附属医院 神经内科，新疆 石河子 832000)
【摘要】目的：探讨H型高血压与急性脑梗死(ACI)患者颈动脉粥样硬化的相关性。方法依据是否合并高血压及同型半胱氨酸(Hcy)水平是否≥10 μmol/L将254例ACI患者分为：H型高血压组(高Hcy合并高血压)130例、高血压组(高血压而Hcy水平正常)42例、HHcy组 (高Hcy而血压正常)32例、对照组(血压、Hcy水平均正常)50例。记录患者的临床资料及颈动脉超声、实验室检查结果，分析H型高血压、Hcy、高血压、胱抑素-C(Cyst-C)与ACI患者颈动脉粥样硬化的关系。结果H型高血压组与HHcy组的Hcy比较无显著性差异(P>0.05)，余各组间比较有显著性差异(P<0.05)；随着颈动脉硬化程度的加重，Hcy、Cyst-C水平有逐步升高的趋势；高Hcy加剧了斑块的不稳定性，组间比较有显著性差异(P<0.05)；高Hcy、Cyst-C、尿酸是颈动脉硬化及斑块形成的危险因素(P<0.05)。结论H型高血压组颈动脉病变程度最严重，H型高血压、高血压、Hcy、Cyst-C参与了颈动脉粥样硬化的形成及ACI的发生、发展。
【关键词】H型高血压；急性脑梗死；同型半胱氨酸；颈动脉粥样硬化
临床上最常见的心脑血管不良事件是急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)，2008年中国第三次全国死亡原因调查中，ACI是我国居民的第一位死亡原因，居世界人群致死性疾病的第二位[1]。近年来，脑梗死的发病率逐年升高，针对脑梗死的病因研究较常见，高血压、高血脂、糖尿病是传统的脑卒中的危险因素；目前高同型半胱氨酸(Hcy)血症已被证实是脑梗死的危险因素之一，胡大一等[2]将Hcy≥10 μmol/L且伴有原发性高血压称为H型高血压，得到了国内外学者的广泛关注。《中国高血压防治指南》指出我国高血压合并高Hcy的患者占高血压人群的75%[3]，有学者采用超声评价颈动脉的方法，发现H型高血压患者的颈动脉结构损害更严重，参与了颈动脉粥样硬化的发生过程[4]。而高血压最常见的并发症是脑梗死，高血压与高Hcy水平导致动脉粥样硬化的发病率高，可能是我国脑梗死事件发生率高的主要原因。本研究主要对H型高血压与ACI患者颈动脉粥样硬化的相关性进行分析，为ACI的预防提供依据，现报告如下。
1.1 一般资料 选取石河子大学医学院第一附属医院神经内科2016年1—10月收治的254例ACI患者为研究对象，患者入院后均接受头颅CT或MRI证实诊断为ACI，其诊断标准符合《2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[5]，首次脑梗死在2周以内。高血压的诊断标准：依据世界卫生组织高血压诊断标准，收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg；或既往有高血压病病史，目前服用降压药物治疗者。排除标准：脑出血、恶性肿瘤、急慢性感染、继发性高血压、自身免疫性疾病、严重的肝肾功能不全、巨幼红细胞贫血、风湿性心脏病、心脏瓣膜置换术后、明确的心源性栓塞患者、心肌梗死，近期服用过叶酸片、银杏叶片、甲钴铵片等影响Hcy代谢药物者及临床资料不全者。根据是否合并高血压及Hcy水平是否≥10 μmol/L分组。H型高血压组 (高Hcy合并高血压)130例，其中：男78例，女52例；年龄35～88岁，平均(66.2±11.8)岁。高血压组(高血压而Hcy水平正常)42例，其中：男22例，女20例；年龄39～88岁，平均(66.6±12.1)岁。HHcy组(高Hcy而血压正常)32例，其中：男25例，女7例；年龄41～85岁，平均(65.0±14.1)岁。对照组(血压、Hcy水平均正常)50例，其中：男27例，女23例；年龄22～81岁，平均(61.3±15.4)岁。4组患者在年龄、性别、体质量指数(BMI)、糖尿病、冠心病、吸烟史、饮酒史、胆固醇、HDL、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸、载脂A、脂蛋白a等方面比较无显著性差异(P>0.05)，组间均衡性良好，具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 临床资料 收集年龄、性别、民族等一般资料，采集患者现病史、既往史、个人史、家族史、吸烟、饮酒史等病史资料，收集Hcy、大生化(血脂、血糖、尿酸、载脂A、胱抑素C、脂蛋白a)、血凝分析等实验室资料；记录患者颈部超声、心电图、超声心动图、动态血压、24h动态心电图、CT/MRI等辅助检查的结果。
1.2.2 标本采集、处理、检测 入组患者空腹12 h以上于入院后第2天、第3天清晨抽取肘正中静脉血3 mL，应用7600型全自动生化分析仪以酶联免疫吸附(ELISA)法测定血浆Hcy、大生化等指标并记录。
1.2.3 颈动脉硬化的诊断及分组 入组患者均由同一位医师用同一台PHILIPS公司生产的iE33型颈部超声诊断仪检查，探头频率6～12 MHz。患者仰卧在检查床上，头后仰偏向一侧，充分暴露颈部检查部位，依次对双侧颈总动脉、颈总动脉分叉、颈内外动脉及颈内动脉颅外段进行检查，观察并记录颈部血管内膜情况，有无粥样硬化斑块及其位置、大小、回声及斑块表面特征。记录如下项目：(1)颈总动脉(CCA)内膜中层厚度(IMT)。取颈总动脉窦口下1 cm为检测点，IMT<1.0 mm为正常， IMT≥1.0～<1.2 mm为内膜增厚。(2)斑块。指血管壁增厚、局部隆起，向管腔突出，IMT≥1.2 mm为动脉粥样硬化斑块形成[6]。(3)颈动脉内膜连续性血管。(4)管腔狭窄程度。在斑块最大位置，以(1-最狭窄残腔直径/颈动脉狭窄远端正常管腔直径)×100%来判断。
1.2.4 根据超声结果分组 IMT<1.0 mm提示颈动脉内膜正常。颈动脉内膜异常者，依据北京大学的标准[7]，将颈动脉粥样硬化的程度分为A级(轻度硬化，狭窄率<50%)、B级(中度硬化，狭窄率50%～79%)、C级(重度硬化，狭窄率80%～99%)、C+级(闭塞，因例数较少合并至C级)。故根据颈动脉粥样硬化的程度将患者分为正常组、轻度硬化组、中度硬化组、重度硬化组。此外，可根据斑块回声及表面形态分为低回声(软斑块、脂质型软斑块)、等回声(纤维斑块)、高回声(硬斑块)、混合回声(溃疡性混合斑块)。软斑块和溃疡斑块称不稳定斑块(易损斑块)；纤维斑块与钙化斑称为稳定性斑块。故又分为稳定斑块组、不稳定斑块组、无斑块组。
1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件包行数据处理，计量资料多组间均数比较符合正态分布及方差齐性用方差分析，不符合条件的用非参数检验；计数资料的比较行χ2检验；用多元线性逐步回归及多因素Logistic回归行影响因素分析。
2.1 4组患者Hcy、三酰甘油及Cyst-C水平的比较 Hcy水平比较：H型高血压组与HHcy组比较无显著性差异(P>0.05)，余各组间两两比较有显著性差异(P<0.05)。三酰甘油：H型高血压组与HHcy组、对照组比较有显著性差异(P<0.05)，余各组两两比较无显著性差异(P>0.05)。Cyst-C水平：H型高血压、高血压组与对照组比较有显著性差异(P<0.05)，余各组间两两比较无显著性差异(P>0.05)。
2.2 颈动脉硬化影响因素的回归分析 结果详见表1。
表1颈动脉硬化影响因素的多元线性逐步回归分析结果(n=254)
以颈动脉粥样斑块性质为因变量行多分类Logistic回归分析，结果显示不同性质斑块其影响因素不同：年龄是除等回声斑块外其他不同性质斑块的共同危险因素(P<0.05)；冠心病、糖尿病患者颈部动脉则易形成不稳定斑块(P<0.05)。对可能与颈动脉粥样硬化的形成相关的危险因素为自变量，行多元线性逐步回归分析得出：年龄、高血压、冠心病、糖尿病、吸烟史、饮酒史、BMI、HDL、三酰甘油、尿酸、果糖胺是颈动脉粥样硬化形成的影响因素(P<0.05)，其中HDL、适量饮酒可能是颈动脉粥样硬化的保护因素，余是其危险因素。
2.3 颈动脉硬化与Hcy、Cyst-C水平的关系 结果详见表2。
表2颈动脉硬化与Hcy、Cyst-C水平的关系
注：1)与对照组比较P<0.05；2)与轻度硬化组比较P<0.05；3)与中度硬化组比较P<0.05
组间颈动脉病变比较，异常例数轻度硬化组多于中、重度硬化组，4组硬化分级中Hcy水平两两比较有显著性差异(P<0.05)，且随着硬化程度的加重，Hcy水平呈逐步上升趋势，Hcy水平在重度硬化组达到最高点；Cyst-C水平比较：正常组与轻度硬化组、中度硬化组、重度硬化组两两比较有显著性差异(P<0.05)，且随着颈动脉硬化程度的加重而逐步升高，在正常组中Cyst-C水平最低，而在重度硬化组中其水平最高。可见，Cyst-C参与了颈动脉粥样硬化的发生、发展。
2.4 颈动脉斑块与Hcy水平的关系 结果详见表3。
表3颈动脉斑块与Hcy水平的关系
注：1)与无斑块组比较P<0.05；2)与稳定斑块组比较P<0.05
颈动脉超声结果提示：3组观察组斑块的检出例数多于对照组，无斑块的例数少于对照组，4组间斑块检出率的比较有显著性差异(P<0.05)。非参数检验提示：不稳定斑块组、稳定斑块组与无斑块组Hcy水平两两比较有显著性差异(P<0.05)，其中在不稳定斑块组中Hcy水平最高，进一步说明随着Hcy的升高，斑块的不稳定性风险增高。
2.5 H型高血压、HHcy水平与急性脑梗死的相关性分析 多因素Logistic回归分析显示：血脂、血糖、载脂A、脂蛋白a等与ACI无显著相关性(P>0.05)；但H型高血压、高Hcy与ACI的发生具有显著相关性(r=6.603、r=6.559，P<0.01)，进一步表明H型高血压、高Hcy分别是ACI的独立危险因素。
急性脑梗死是脑血管疾病中发病率、致残率、致死率最高的疾病，高血压、高血糖、血脂异常、肥胖、年龄都是常见的危险因素。近年来流行病学提示：Hcy是ACI的独立危险因素，血清中Hcy水平升高可显著增加脑梗死的发病风险。美国卒中杂志将高Hcy作为脑卒中一级预防中潜在的可以改变的危险因素[8]。ACI患者中H型高血压的发病率高于其他脑血管疾病发作者。从大样本流行病学研究中发现，H型高血压患者心脑血管事件的发生率比正常人高出25～30倍，较普通高血压患者高出约5倍。
Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸脱甲基过程中产生的有细胞毒性的代谢产物，高Hcy血症可能通过损伤血管内皮功能，促进脂质过氧化，改变脂质代谢，增加血小板的黏附性与聚集性，促进血栓形成，导致血管内壁增厚、动脉粥样硬化形成及管腔狭窄。临床荟萃分析提示，原发型高血压患者血浆Hcy水平与动脉粥样硬化程度呈正相关；刘慧华[9]研究发现：高Hcy参与了动脉粥样硬化的形成过程，并可能加剧原发性高血压的颈动脉硬化。本研究发现：H型高血压患者的IMT、Hcy水平、Cyst-C、不稳定斑块检出率、颈动脉粥样硬化程度都显著高于其他3组；且随着颈动脉硬化程度的加重，Hcy有逐步升高的趋势，提示颈动脉硬化程度与Hcy的水平升高呈正相关，这与报道相符[10]。有研究证明，颈血管斑块的位置、数量及性质与ACI的发生及病情有关[11]；张雷等[12]发现颈动脉粥样硬化在ACI的发生、发展中发挥着重要的作用；且本研究通过非参数检验显示：高Hcy与高血压共同参与了颈动脉粥样硬化斑块的形成及演变过程，增加斑块不稳定性的风险，参与ACI的发生、发展，与刘小玲等[10]研究得出的高Hcy加剧斑块的不稳定性结果一致。此外，通过多元线性逐步回归分析发现：年龄越大，糖尿病、冠心病、高血压、高Hcy、高BMI等高危患者的颈部血管更易形成动脉粥样斑块，更易发生脑血管事件。本研究通过多因素Logistic回归分析表明：H型高血压、高Hcy 与ACI的发生显著相关，其H型高血压与ACI的相关系数高于宋燕峰等[13]报道的4.286。
Cyst-C是一种碱性分泌性小分子的γ-后球蛋白，是主要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，既往多作为反映肾小球滤过率的指标。国内有学者研究证实Cyst-C能预测颈动脉粥样硬化的发生，并能评估动脉粥样硬化的严重程度，是影响IMT的独立危险因素[14]。本研究通过非参数检验分析结果：随着颈动脉硬化程度的加重Cyst-C水平逐步升高，提示Cyst-C可能与颈动脉粥样硬化形成有关[15]，是颈动脉粥样硬化的独立危险因素，也可能参与ACI事件的发生(P<0.05)，这与曹栋[16]、谢婷等[17]研究结果相似。其机理可能是在体内强烈抑制某半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制组织蛋白酶；当Cyst-C的量增加时，组织蛋白酶的活性相对增强造成病理损害，进而导致动脉粥样硬化的形成。
有报道证实Hcy与Cyst-C水平的升高和TIA有明确的相关性[18]；王惠等[19]研究报道， Hcy、H型高血压是进展性脑卒中的独立预测因素；而最新研究认为，高Hcy是ACI神经功能恶化的独立预测因素[20]。本研究发现：H型高血压、Hcy、高血压、Cyst-C与颈动脉粥样硬化有关，是颈动脉粥样硬化的危险因素，尤其H型高血压、高Hcy分别是颈动脉粥样硬化、斑块形成及ACI的独立危险因素。
综上所述，H型高血压参与ACI颈动脉粥样硬化的发生、发展。因此，H型高血压、HHcy血症及高血压的患者更需要关注、检测Hcy、Cyst-C水平和IMT厚度，尽早干预，依据斑块性质采取不同的治疗方案、控制血压、降低血清Hcy水平，同时调节Cyst-C的水平，减少其对血管内膜的损伤，延缓动脉粥样硬化的发生及斑块形成，有利于控制脑血管事件的发生、发展及复发，有利于提高我国总体人口健康水平。
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ZHANG Huan， ZHANG Huili， YONG Xinyuan， GENG Yurong， FENG Lina
(Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University， Shihezi， Xinjiang 832000，China)
【Abstract】Objective: To investigate the correlation between H-type hypertension and carotid atherosclerosis in patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsAccording to whether hypertension and plasma homocysteine (Hcy) level was more than 10 μmol/L， 254 cases of ACI were divided into H-type hypertension group(130 cases， high Hcy level plus hypertension)， hypertension group(42 cases， hypertension and normal Hcy level)， HHcy group( 32 cases， high Hcy level and normal BP)， and control group(50 cases， normal BP and Hcy level). The clinical data and carotid ultrasound and laboratory findings were recorded. The correlations were analyzed between the H-type hypertension， Hcy， hypertension， Cystatin-C (Cyst-C) and carotid atherosclerosis in ACI patients.ResultsThere was no significant difference in Hcy level between H-type hypertension group and HHcy group (P>0.05)， and it was significantly different between each of the other two groups (P<0.05)； with the aggravation of carotid atherosclerosis， the levels of Hcy and Cyst-C increased gradually； high Hcy exacerbated plaque instability， this difference between groups was statistically significant (P<0.05)； high Hcy， Cyst-C and uric acid were risk factors for carotid atherosclerosis and plaque formation.ConclusionCarotid artery lesions are most severe in H-type hypertension group. H-type hypertension， hypertension， Hcy and Cyst-C are involved in the formation of carotid atherosclerosis and the occurrence and development of ACI.
【Keywords】H-type hypertension； acute cerebral infarction； homocysteine； carotid atherosclerosis
基金项目：缺血性脑卒中溶栓治疗与TOAST分型的相关性研究(YL2016-S014)
通信作者：张惠丽，1428977685@qq.com
【中图分类号】R743.32
【文献标识码】A
DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.06.004
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20171121.1631.040.html
(收稿日期：2017-01-11)