表1 3组发泡试验结果
组 别例数/例RLSⅠ级/例RLSⅡ级/例RLSⅢ级/例RLSⅣ级RLS发生率/%偏头痛组4526143242221，2)紧张性头痛组403442015003)对照组35303111429
·论著与研究·
汪 婧，谢 靖，张云霞
(石河子大学医学院第一附属医院 神经内科，新疆 石河子 832000)
【摘要】目的：探讨偏头痛与心脏右向左分流(right-to-left shunt， RLS)、D-二聚体(D-dimer， DD)的关系。方法对偏头痛组45例、紧张性头痛组40例及同期体检健康者对照组35例采用发泡试验(cTCD)诊断心脏RLS，并测定3组的D-二聚体水平，分析偏头痛与心脏RLS、DD的关系。结果偏头痛组、紧张性头痛组及对照组的RLS发生率分别是42.22%、15.00%及14.29%，偏头痛组RLS发生率较紧张性头痛组及对照组高(P<0.01)，紧张性头痛组与对照组RLS发生率无显著性差异(P>0.05)；3组间DD水平均无显著性差异(P>0.05)。结论偏头痛与心脏右向左分流有关，心脏RLS可能是偏头痛的发病原因。
【关键词】偏头痛；心脏右向左分流；D-二聚体
偏头痛是一种神经内科常见的原发性头痛，其发病机理复杂，目前具体病因尚未明确。因其发病年龄高峰多处于中青年时期，而头痛的频繁发作对患者的脑血管产生不利影响，是脑梗死的重要危险因素之一，可对社会经济和医疗资源造成巨大负担。国内外近年研究显示，偏头痛的发生与心脏右向左分流(right-to-left shunt， RLS)存在密切联系，但也有相反的研究称两者并无相关性。为进一步研究偏头痛与RLS之间的关系，本研究对紧张性头痛患者、偏头痛患者、健康对照者作比较，以探讨偏头痛与心脏右向左分流、D-二聚体(D-dimer，DD)的关系。
1.1 一般资料 收集2015年10月至2016年10月来石河子大学第一附属医院就诊于神经内科门诊及住院的偏头痛、紧张性头痛患者85例，符合2004年国际头痛协会制定的诊断标准。偏头痛组45例，其中：男7例，女38例；年龄14～66岁，平均(36.38±13.37)岁；病程(6.69±5.43)年。紧张性头痛组40例，其中：男10例，女30例；年龄19～66岁，平均(39.98±12.24)岁；病程(7.73±7.75)年。另随机选取同期来院检查的健康体检者35例作为对照组，其中：男16例，女19例；年龄22～69岁，平均(39.46±13.87)岁。3组受试者均排除心、脑、肝、肾疾病及出血、血栓性疾病，对照组中个人及家族均无头痛病史。受试者均知情并同意行发泡试验。
1.2 方法
1.2.1 基本资料采集 采集研究对象的年龄、性别、病程(年)、头颅CT、头痛特点、既往史、个人史、家族史及DD等相关信息。既往史包括既往有无高血压、心脏病、脑梗死、脑动脉硬化、脑血管病变等疾病史，个人史包括吸烟史、饮酒史及女性月经史。家族史包括有无头痛史。
1.2.2 发泡试验(cTCD)
1.2.2.1 方法 (1)受试者平躺于床上并戴上EMS-9超声经颅多普勒血流分析仪(深圳市德力凯电子有限公司)的头架检测左右两侧大脑中动脉。以受试者左臂肘静脉作留置通路，留置针与三通管相连，三通管的一端连接装有8 mL生理盐水的10 mL注射器，另一端连接装有1 mL空气的10 mL注射器。(2)调好栓子监测设备，监测双侧大脑中动脉(MCA)，深度设置在50～60 mm，并依据气栓信号强弱减小或加大增益。(3)将2支注射器来回反复推注30次左右，以使空气与生理盐水充分混合，形成气泡与盐水的混合体，最后将气泡与盐水存于1支注射器，称之为激活盐水。(4)将激活盐水快速(2～3 s内)注射。(5)未发现栓子再次重复将激活盐水快速注射并行Valsalva动作，监测注射10 s后栓子信号。注射激活盐水前可回抽受试者少许血液与空气及盐水充分混合以增加气泡在血液中的悬浮时间，试验结果阴性可重复上述检查2～5次。
1.2.2.2 结果判断 采用第9届国际脑血流动力学会议制定的微栓子信号(MES)识别标准：(1)短时程<300 ms；(2)高信号(信号比背景信号强度≥3 dB)；(3)单方向出现在频谱中；(4)伴有尖锐的哨音。以下情况记为阳性：左臂肘静脉注射激活盐水后20 s内出现的一过性高信号，在任意一侧MCA记录到一个以上典型的栓子信号(符合以上4条特征)，出现“雨帘效应”。未出现栓子记为阴性。阳性者表明可能存在RLS。根据栓子数量进行分级：无MB(阴性)为Ⅰ级，1～10个MB为Ⅱ级，>10个MB但未形成雨帘为Ⅲ级，形成雨帘为Ⅳ级。
1.2.3 血浆DD检测 空腹采肘静脉血，当日采用日本日立株式会社7071型全自动生化仪测定生化指标。
1.3 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用单因素方差分析。
2.1 3组DD水平比较 偏头痛组患者DD平均(0.33±0.33)μg/mL，紧张性头痛组(0.31±0.14)μg/mL，对照组(0.31±0.22)μg/mL，经单因素方差分析3组无显著性差异(均P>0.05)。
2.2 3组发泡试验结果 详见表1。
表1 3组发泡试验结果
注：1)与紧张性头痛组比较P<0.01；2)与对照组比较P<0.01；3)与对照组比较P>0.05
可见，偏头痛组RLS发生率显著性高于紧张性头痛组和对照组(均P<0.05)；紧张性头痛组RLS发生率与对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
2.3 先兆偏头痛与无先兆偏头痛的RLS发生率比较 先兆偏头痛13例患者中RLS发生率为53.85%，无先兆偏头痛32例患者中RLS发生率为37.50%，二者比较无显著性差异(P>0.05)。
2.4 不同年龄偏头痛的RLS发生率比较 年龄<30岁的12例患者中RLS发生率为58.33%，年龄≥30岁的33例患者中RLS发生率为36.36%，二者比较无显著性差异(P>0.05)。
2.5 不同病程偏头痛的RLS发生率比较 病程<5年的24例患者中RLS发生率为41.67%，病程5～10年的14例患者中RLS发生率为57.14%，病程>10年的7例患者中RLS发生率为14.29%，三者RLS发生率比较无显著性差异(均P>0.05)。
偏头痛除疾病本身可造成损害外，还可引起脑卒中、不稳定心绞痛、短暂性脑缺血、亚临床脑白质病变、认知功能下降等，并与多种疾病如癫痫、抑郁症及情感性精神障碍等共患[1]。其发病机理尚不明确，现阶段较为公认的有神经血管学说、三叉神经炎性反应学说、皮质扩散抑制假说、5-羟色胺、低镁假说、NO假说、线粒体功能异常假说、遗传学说等。近年有学者提出了反常栓塞学说，其机理是：一般情况下左心房压力稍高于右心房，当存在右房压力升高的疾患时，咳嗽、Valsalva动作等增加胸腔压力导致右心的压力一过性高于左心，此时通过未闭的卵圆孔形成右向左分流，静脉系统及右心栓子(血栓、空气栓子或脂肪栓子)或未经肺循环代谢的物质5-羟色胺等进入左心、体循环，从而引起脑血管栓塞或头痛发生。而造成RLS的情况主要包括卵圆孔未闭(PFO)、房间隔缺损、肺动静脉瘘等。李世军等[2]研究发现介入封堵治疗卵圆孔未闭可预防卒中再发及改善偏头痛症状，这支持了反常栓塞在偏头痛发病机理中的重要作用。但也有研究得出相反的结论，不认为偏头痛与RLS存在相关性[3]。因此偏头痛与RLS的关系尚未得到广泛认可。近年有研究称偏头痛患者存在血栓前状态，这提示在偏头痛的治疗中兼顾抗血小板治疗对降低偏头痛性脑梗死的发病有益[4]。血浆DD是检测血栓前状态的特异性指标，本研究通过检测样本血栓前状态的分子标识物DD水平，探讨偏头痛与DD的关系，这对判断偏头痛是否存在血栓前状态、为存在血栓前状态的偏头痛患者制定抗血小板治疗提供临床依据。
通常情况下，诊断心脏RLS的金标准为经食管超声心动图(TEE)。它可以对分流程度进行定量，并能够直接观察心脏解剖特点，但需要对患者进行食管插管，因患者要承受痛苦而不能正常完成Valsalva动作，这降低了检查结果的阳性率，从而限制了TEE的应用。而cTCD检查具有无创、方便、安全等优点[5]，且不受患者体位、一般状况等限制，所以cTCD的优势逐渐得到认可。关于cTCD与TTE的对比研究显示：cTCD对于右向左分流的监测能得到立即反馈，比TTE要敏感[6]。由于cTCD的检查过程相对舒适、安全、便捷，患者并能进行充分的Valsalva动作，这将利于对TEE难于诊断的功能型右向左分流的诊断。因此本试验在对心脏RLS筛查中的cTCD成为首选方式。
本研究结果显示，在偏头痛组中男性患者7例、女性患者38例，紧张性头痛组中男性患者共10例、女性患者共30例，这与偏头痛和紧张性头痛发病的性别分布差异相一致，但不排除男性患者就诊率低于女性患者的因素。偏头痛组的RLS发生率明显高于紧张性头痛组及健康对照组，提示偏头痛与RLS可能存在相关性，RLS可能是偏头痛的重要发病原因；而紧张性头痛组与对照组并无差异，考虑可能与紧张性头痛的发病机理主要为颅周肌肉障碍、神经介质代谢紊乱、中枢调节机理异常、心理因素等有关，而反常栓塞可能不参与紧张性头痛的发作。在偏头痛组中患者RLS发生率为42.22%，这与杨戈等[7]的研究结果一致。其中有先兆偏头痛患者的RLS发生率为53.85%，无先兆偏头痛患者的RLS发生率为37.50%，与沈亚梅等[8]的研究结果相似。在年龄<30岁的偏头痛组中其RLS发生率为58.33%，在30～66岁的偏头痛患者RLS发生率为36.36%，在病程<5年的偏头痛组患者中RLS发生率为41.67%，病程在5～10年的偏头痛组中RLS发生率为57.14%，病程在10～30年的偏头痛组中RLS发生率为14.29%，这提示心脏RLS多见于<30岁且病程<10年的年轻患者；病程<10年的偏头痛患者RLS发生率高于病程>10年的患者，可能与偏头痛患者的发病年龄及RLS多见于年轻人有关。但由于本研究的病例数较少，说服力尚不足，仍需继续扩大研究对象的样本量。
本研究比较3组之间的DD水平结果显示无显著性差异，与潘耀新等[4]的研究结果不一致，这对偏头痛发作时是否存在血栓前状态提出了异议。但考虑本研究样本偏小，测定的生化指标较少，且受试者年龄偏小，结果可能存在一定偏差，亦应进一步完善综合特异性指标，并扩大研究对象的样本量。
综上所述，本研究结果认为RLS可能是偏头痛发病的重要原因，这为偏头痛的预防和治疗提供重要参考依据。而偏头痛是缺血性脑卒中的一个独立危险因素，严重危害人们的心脑血管健康，因此积极探索偏头痛的发病机理并进行相应的防治，不仅可以降低偏头痛的发病率，也可以降低偏头痛相应并发症如缺血性脑卒中的发生。
参考文献：
[1]李舜伟，李焰生，于生元，等.中国偏头痛诊断治疗指南[J].中国疼痛医学杂志，2011，17(2)：65-86.
[2]李世军，岳庆雄，王苏平，等.卵圆孔未闭介入封堵治疗及近期随访研究[J].中国循环杂志，2014，29(6)：448-452.
[3]GARG P， SERVOSS J， WU C， et al. Lack of association between migraine headache and patent foramen ovale： results of a case-control study[J]. Circulation， 2010， 121(12)： 1406-1412.
[4]潘耀新，蒙兰青.偏头痛患者血栓前状态的研究[J].中国全科医学，2010，13(5)：537， 540.
[5]张玉顺，何璐.TEE联合cTCD检测小型卵圆孔未闭RLS[J].心脏杂志，2013，25(3)：277-283.
[6]VAN H H， POOMMIPANIT P， SHALABY M， et al. Sensitivity of transcranial doppler versus intracardiac echocardiography in the detection of right-to-left shunt[J]. JACC Cardiovasc Imaging， 2010， 3(4)： 343-348.
[7]杨戈，郭珍妮，邢英琦，等.偏头痛患者右向左分流发生率及分流量的研究——一项基于217例中国偏头痛患者的研究[J].中国卒中杂志，2014，9(3)：235-240.
[8]沈亚梅，贾玄慧，韩磊，等.应用经胸超声心动图声学造影技术评价偏头痛与卵圆孔未闭的关系[J].陕西医学杂志，2015，44(8)：1026-1028.
WANG Jing， XIE Jing， ZHANG Yunxia
(Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University， Shihezi， Xinjiang 832000，China)
【Abstract】Objective: To investigate the relationships between cardiac right-to-left shunt (RLS)， D-dimer(DD) and migraine.MethodsMigraine group (45 cases)， tension headache group(40 cases) and control group ( 35 healthy subjects)
receivedfoaming test (cTCD) for the diagnosis of cardiac RLS； DD levels were measured in the three groups； the relationships between cardiac RLS， DD and migraine were analyzed.ResultsThe incidence of RLS was 42.22%，15.00% and 14.29% in migraine group， tension headache group and the control group，respectively； it was significantly higher in migraine group than that in the other two groups(P<0.01)；the incidence of RLS in tension headache group was not significantly different from that in the control group(P>0.05)； there were no significant differences in DD levels among the three groups(P>0.05).ConclusionMigraine is related to cardiac RLS which may be the cause of migraine.
【Keywords】migraine； cardiac right-to-left shunt； D-dimer
通信作者：张云霞，zhangy5025@163.com
【中图分类号】R747.2
【文献标识码】A
DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2017.06.003
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20171121.1631.038.html
(收稿日期：2016-12-22)