张潇潇，吕 群
(四川省医学科学院·四川省人民医院 生殖中心， 四川 成都 610072)
【摘要】复发性流产是国际上广受关注的生殖问题，它对患者的身心健康造成极大的创伤。此病病因复杂，常见的病因有染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病、血栓前状态、免疫因素等，是目前临床研究的难点与热点。
【关键词】复发性流产；病因学；遗传；解剖；免疫；内分泌
复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)的定义国内外稍有不同，目前国内通常将3次或3次以上在孕28周前的流产称为RSA，但大部分学者认为，若连续发生2次流产，再次出现流产的风险很高，应予以重视。流行病学调查发现RSA的发病率约为1%～3%[1]，且近年来有增高的趋势。
RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，对RSA而言，既往的自然流产史是一个独立的危险因素，若自然流产超过3次者，再妊娠的流产率甚至高达40%[2]。
目前已知的自然流产的病因有染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病、血栓前状态、免疫因素等。除此之外，临床上还有超过40%的患者病因不明，称为原因不明复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。
染色体异常是引起早期RSA的常见病因，这里的染色体包括夫妻染色体和胚胎染色体。
1.1 夫妻染色体异常 在RSA中发现夫妻染色体异常的约3%～8%，常见的有染色体易位，主要是相互易位(61%)和罗伯逊易位(16%)，除此之外还有基因多态性、臂内倒位、臂间倒位及性染色体异常等。
若夫妻任何一方是同源罗伯逊易位携带者，胚胎染色体可能出现单体或者三倍体，胚胎可能早期就自然流产；若夫妻为非同源罗伯逊易位携带者，胚胎染色体可能出现重复或缺失，约2/3的子代可能出现流产或畸形。夫妻染色体臂间倒位的风险与倒位片段的长度有关，片段越长，产生严重染色体畸形的可能性越小，自然流产率越低，但臂内倒位导致胚胎流产的概率高。
若妻子携带缺陷X染色体，可能因偏斜X染色体的不对称失活及低频率X单体嵌合体的异常高发率导致RSA[3-4]。男性精子非整倍体率也随年龄的上升而增高，研究者对精子进行核型分析，发现在RSA患者中，男方精子的非整倍体率明显增加[5]。近年有研究发现中国男性携带复杂染色体重排者(complex chromosomal rearrangement，CCR)也会引起RSA的增加[6]。对CCR累及的染色体及断裂点分析发现，累及6号、7号、8号、11号和16号染色体的CCR多出现不良妊娠结局，断裂点出现在2q31、5q35和8q13时RSA多见。有报道称Y染色体微缺失与RSA并无相关性[7]。
1.2 胚胎染色体异常 RSA中胚胎染色体异常的发生率较夫妻染色体异常高，其中胚胎染色体出现非整倍体是最常见的流产因素，尤其是在妊娠早期[8]。随着女性年龄的上升，卵母细胞非整倍体和多倍体的发生率升高，尤其是高龄女性，RSA的发生率也明显增加[9]。Suzumori等[10]研究报道1309例RSA患者，发现随着自然流产次数的增多，胚胎染色体异常的比例下降，且再次妊娠流产的概率更大。
虽然染色体的问题医学很难解决，但随着辅助生殖技术的发展，胚胎染色体异常导致的RSA可以通过一些新手段新方法进行干预，如微阵列技术，单核苷酸多态性和比较基因组杂交技术，胚胎植入前遗传学诊断技术等来降低RSA发生的概率。
据文献报道，约8%～15%的RSA与子宫畸形有关，其中复发性流产伴有先天性子宫发育异常的发生率约为16.4%，获得性子宫异常引起的复发性流产发生率约为12%。生殖道解剖异常中又以子宫纵隔、宫颈口松弛、子宫肌瘤及子宫形态异常最为常见。
先天性子宫发育异常主要是由于女性生殖器官的形成和发育是一个由遗传因素、环境因素等共同参与的复杂过程，与外环境的电离辐射、染色体重排、HOXA基因突变等相关。
后天获得性子宫异常常出现于青春期后，多与宫腔粘连、子宫肌瘤及内膜息肉相关[11]。宫颈功能不全也可能引起RSA，一旦发现与之相关的流产出现，需要积极治疗。宫腔粘连常由于宫腔容积缩小、内膜局部炎症、纤维化等引起RSA。子宫平滑肌瘤引起的RSA可能与子宫肌瘤导致宫腔占位和局部血液供应不足有关。一般RSA中多见的是黏膜下肌瘤，肌壁间肌瘤的影响较小。
内分泌失调中常见病因有黄体功能不足、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、高泌乳素血症和糖尿病、甲状腺疾病、高雄激素水平、子宫内膜异位症等。
在早期RSA中，黄体功能不足约占25%～40%，具体机理不详，可能与孕激素不足，影响内膜发育、胚胎着床，胎盘发育不良有关[12]。血清高催乳素水平与月经黄体或妊娠黄体功能有密切关系，高催乳素血症或低催乳素血症都可能影响妊娠结局，导致流产。PCOS患者妊娠后发生自然流产的风险较一般人高，PCOS患者的RSA发生率也偏高[13]。PCOS的患者中大约有40%合并有胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，国内外许多研究发现IR 与RSA之间存在相关性，IR增加了RSA的风险。同时PCOS患者由于常伴有肥胖、子宫内膜容受性差、雄激素水平增加及易栓倾向[14]，因此容易引起RSA。近年来，随着生殖医学与内分泌学的进步，越来越多学者发现甲状腺功能对妊娠结局有明显相关性，促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone，TSH)水平与流产密切相关。国外研究者发现甲状腺抗体(antithyroid antibodies，ATAs)水平增高与RSA有关[15]，但具体发病机理不清。
据报道在RSA中，感染性疾病因素约占8%～10%，虽比例不高，但由于生殖道感染发病率高，故它与RSA的关系须得以重视[16]。
巨细胞病毒感染后机体可能出现NK细胞、肿瘤坏死因子α被激活，炎性反应增强引起细胞凋亡，抑制细胞滋养层细胞，引起胚胎着床能力下降，最终导致RSA。细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)感染后，诱导宫内膜炎性反应，花生四烯酸与前列腺素增加，影响胚胎着床与胎盘发育，从而引起流产。有研究还发现RSA患者体内可查出支原体(ureaplasmaurealyticum，UU) 感染高于正常孕妇，尤其是解脲支原体。生殖道UU感染可能引起子宫内膜慢性炎症，干扰母体免疫系统，引起子宫前列腺素的合成增加，宫缩反应增强，影响胚胎着床导致流产。除此之外，还有报道沙眼衣原体、梅毒螺旋体、生殖道李斯特菌感染等都可能与RSA有关[16]。
因此RSA患者或有多次流产史的患者再次怀孕前，应进行生殖道感染方面的检查。
5.1 同型免疫 胎儿的基因组有一半来自父方，一半来自母方，对母体而言，胎儿是同种半异体物质，母体免疫系统需对其父系来源的组织产生免疫识别与耐受时妊娠方可继续下去。若母体免疫平衡被破坏，胚胎受到人体免疫系统攻击，则可能引起RSA[17]。
同型免疫中最常见的为T淋巴细胞Th1/Th2型、调节性T细胞( regulatory T cell，Treg)、自然杀伤 (natural killer，NK)细胞及细胞因子等。Th根据其分泌的细胞因子和功能不同，分为Th1和Th2细胞。Th1细胞分泌的细胞因子大多对胚胎的着床与发育有害，而Th2细胞分泌的因子对胚胎的着床与发育有利。人体正常妊娠过程中，体内的Th1/Th2平衡模式主要以Th2 型因子为主；但若平衡转向Th1时，可能引起胚胎的着床发育异常，甚至流产或RSA。Treg是在胸腺中分化形成的一个独立的细胞亚群，具有异质性，在体内参与同种异体胎儿的免疫反应，当Treg的作用被影响则可能引起RSA[18]。免疫中常见的NK细胞，常被分为子宫自然杀伤细胞(uNK)和外周血自然杀伤细胞(pNK)，二者的功能与表型都不相同。胚胎着床期和妊娠的早期，NK细胞是宫内膜白细胞的主要类型， uNK的增加与pNK的降低有利于正常妊娠维持。uNK是NK免疫调节因子的主要来源，可限制细胞毒性活性，有利于胚胎的着床。目前还没有足够证据证明NK细胞检测对于RSA的诊断有益，其数量及比例变化意义还不明确，因此NK细胞检测只推荐于临床研究中[19]。
5.2 自身免疫性疾病 大约20%的RSA患者有自身免疫异常，她们可在体内检出多种抗体，最常见的是抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，APA)，其次较常见的还有抗核抗体、抗甲状腺过氧化物酶和抗甲状腺球蛋白抗体及其他非器官特异性自身抗体。APA引起RSA的机理可能是APA可介导血小板与损伤的血管内皮细胞黏附，从而促使血栓形成，尤其是胎盘蜕膜血管血栓形成、引起母胎界面炎症反应，影响胚胎供血从而引发多次流产[20]。
维生素D(Vitamin D，VD)对各种免疫效应细胞包括T细胞、B细胞和NK细胞的调控起着重要的作用。VD缺乏增加了体液和细胞免疫异常，可能引起RSA发病增加[21]。
血栓前状态可能形成子宫胎盘血管的微血栓，引起自然流产，它与RSA密切相关。研究证实RSA患者血浆中血栓前状态标识物有改变，如体内D-二聚体水平升高，抗凝血酶Ⅲ水平降低[22]。有研究报道当凝血酶原G20210A基因突变时可以增加习惯性流产的风险，尤其是年龄大于29岁的女性[23]。另有研究证实血栓前状态可能引起绒毛周围大片纤维素沉着，绒毛血管堵塞与间质硬化，使母体血液不能通过绒毛间隙，进而引起RSA。对于RSA患者建议尽早进行血栓前状态的检查，对其明确病因及治疗具有重要意义。
综上所述，RSA对不孕的夫妻生理与心理带来巨大创伤，应进行病因学分析，虽其病因复杂，在治疗前对其病因进行系统全面的筛查，针对性更强。
参考文献：
[1]ALIJOTAS-REIG J， GARRIDO-GIMENEZ C. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage[J]. Obstet Gynecol Surv， 2013， 68(6)： 445-466.
[2]任小胖，刘梅梅，刘丽，等.复发性流产病因的研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2014，22(4)：137-139.
[3]SUI Y L， CHEN Q Q， SUN X X. Association of skewed X chromosome inactivation and idiopathic recurrent spontaneous abortion： a systematic review and meta-analysis[J]. Reprod Biomed Online， 2015， 31(2)： 140-148.
[4]NIKITINA T V， LEBEDEV I N. Cytogenetics of recurrent pregnancy loss[J]. Genetika， 2014， 50(5)： 501-514.
[5]CASEIRO A L， REGALO A， PEREIRA E， et al. Implication of sperm chromosomal abnormalities in recurrent abortion and multiple implantation failure[J]. Reprod Biomed Online， 2015， 31(4)： 481-485.
[6]CHEN Y J， ZHANG W W， WU Y H， et al. Characteristics of complex chromosomal rearrangement in Chinese male carriers and its impact on male fertility[J]. Zhonghua Nan Ke Xue， 2014， 20(12)： 1120-1125.
[7]GHORBIAN S， SALIMINEJAD K， SADEGHI M R， et al. The association between Y chromosome microdeletion and recurrent pregnancy loss[J]. Iran Red Crescent Med J， 2012， 14(6)： 358-362.
[8]HYDE K J， SCHUST D J. Genetic consideration in recurrent pregnancy loss[J]. Cold Spring Harb Perspect Med， 2015， 5(3)： a023119.
[9]KUTTEH W H. Novel strategies for the management of recurrent pregnancy loss[J]. Semin Reprod Med， 2015， 33(3)： 161-168.
[10]SUZUMORI N， SUGIURA-OGASAWARA M. Genetic factors as a cause of miscarriage[J].Curr Med Chem， 2010， 17(29)： 3431-3437.
[11]BAILEY A P， JASLOW C R， KUTTEH W H. Minimally invasive surgical options for congenital and acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy loss[J].Womens Health (Lond Engl)， 2015， 11(2)： 161-167.
[12]阮祥燕，宋菁华.妇科内分泌疾病与复发性流产[J].实用妇产科杂志，2016，32(2)：83-85.
[13]向卉芬，刘云云，宗晨，等.复发性流产的病因学研究进展[J].中华临床医师杂志，2016，10(4)：554-560.
[14]KAZEROONI T， GHAFFARPASAND F， ASADI N， et al. Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss in patients with polycystic ovary syndrome： a comparative study[J]. J Chin Med Assoc， 2013， 76(5)： 282-288.
[15]VAN DEN BOOGAARD E， VISSENBERG R， LAND J A， et al. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy： a systematic review[J]. HumReprod Update， 2011， 17(5)： 605-619.
[16]乌守恒，林卫.复发性流产与生殖道感染[J].实用妇产科杂志，2016，32(2)：85-86.
[17]KRIEG S， WESTPHAL L. Immune function and recurrent pregnancy loss[J].Semin Reprod Med， 2015， 33(4)： 305-312.
[18]CRAENMEHR M H， HEIDT S， EIKMANS M， et al. What is wrong with the regulatory T cells and foetomaternal tolerance in women with recurrent miscarriages?[J]. HLA， 2016， 87(2)： 69-78.
[19]SESHADRI S， SUNKARA S K. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage： a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update， 2014， 20(3)： 429-438.
[20]EMMI G， SILVESTRI E， SQUATRITO D， et al. An approach to differential diagnosis of antiphospholipid antibody syndrome and related conditions[J]. Scientific World Journal， 2014： 341342.
[21]KWAK-KIM J， SKARIAH A， WU L， et al.Humoral and cellular autoimmunity in women with recurrent pregnancy losses and repeated implantation failures： a possible role of vitamin D[J]. Autoimmun Rev， 2016， 15(10)： 943-947.
[22]WANG Y， LIN X H， WU Q J， et al. Thrombophilia markers in patients with recurrent early miscarriage[J]. Clin Lab， 2015， 61(11)： 1787-1794.
[23]GAO H， TAO F B. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss： a systematic review and meta-analysis update[J]. Thromb Res， 2015， 135(2)： 339-346.
【中图分类号】R714.21
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.05.026
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170915.1026.016.html
(收稿日期：2017-03-09)
通信作者：吕群，359399006@qq.com