赵 珊1，张瑞霞2
(1.青海大学研究生院，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院 内分泌科，青海 西宁 810001)
【摘要】2型糖尿病(T2DM)及其慢性并发症的发病机理极其复杂，至今尚未完全阐明。多项研究表明慢性炎症不仅参与其中，而且加重胰岛素抵抗。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)作为一项反映系统性炎症的指标，其成本低廉，检测较稳定，具有独特的优势，可与其他炎症指标、糖尿病及其慢性并发症的经典筛查方法相结合综合评估T2DM及其慢性并发症的发生、发展。与目前临床常用的糖尿病及其慢性并发症筛查方法相比，可避免费时、费力、结果滞后及住院费用高等问题，提高患者的依从性，便于早期发现并发症及持续监测病情。
【关键词】NLR；2型糖尿病；2型糖尿病慢性并发症
众所周知，糖尿病已成为目前严重威胁人类健康的常见病、多发病。随着我国城市化、人口老龄化及生活方式的改变，近30年来我国糖尿病患病率显著增加。在我国的患病人群中，以2型糖尿病(T2DM)为主，占90%以上。T2DM的发病机理至今尚未完全阐明，越来越多的学者认为T2DM是一种慢性低度炎症反应。而其危害主要体现在因血糖控制不佳引起的急慢性并发症。T2DM慢性并发症可累及全身各重要器官，并可在诊断T2DM前已存在。在我国，糖尿病是致成人失明、非创伤性截肢的首要原因，同时也是导致肾衰的常见原因之一；与非糖尿病患者群相比，糖尿病患者群因心血管病死亡、失明和下肢截肢风险均明显增高。如果能早期发现糖尿病慢性并发症，并给予及时积极的血糖控制和必要的生活方式干预，就能延缓其慢性并发症的进展，提高糖尿病患者的生活质量。
T2DM慢性并发症的发病机理不甚明了，高糖毒性、胰岛素抵抗、血脂紊乱、氧化应激、炎症等多种因素参与其中。目前临床上常用的筛查慢性并发症的方法有尿微量白蛋白/肌酐、眼底摄片、震动神经阈值检查及四肢多普勒血流检查等，这些检查项目存在费时、费力、结果滞后及住院费用高等问题，导致患者依从性不高，从而难以早期发现并发症及持续监测病情。外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是近年来新出现的炎症标识物，检测廉价、方便且易于获取，通过血常规即可计算，且与糖尿病、糖尿病大血管和微血管并发症的发生及严重程度密切相关[1-3]。本文就NLR与T2DM及其慢性并发症相关性方面的进展作一综述。
T2DM的发病机理甚为复杂，至今尚未完全阐明。近年来，多项研究表明T2DM的发病机理与遗传因素、肥胖、胰岛β细胞功能紊乱、炎症[4]、氧化应激、肠道因素等多因素有关。其中炎症反应在T2DM的发生、发展中所起的作用受到了越来越多的关注。流行病学和动物实验研究均表明，肥胖及其诱发的慢性炎症与T2DM密切相关[5]。
NLR 是一项简便、快速、廉价的实验室诊断指标，可通过监测NLR判断T2DM患者体内炎症程度以便早期发现T2DM。江玮等[6]通过研究发现与正常糖代谢人群相比，初诊的T2DM患者和糖尿病前期患者的NLR均升高，且与血糖控制水平存在一定的相关性，这与Sefil等[7]、Lou等[8]的研究结果一致，提示初诊的T2DM患者体内存在一定程度的慢性炎症，且在糖尿病前期慢性炎症就已经启动。Yilmaz等[9]对306例病态肥胖症 (morbid obesity， MO) 患者进行了约3年的随访，发现NLR在MO患者组较健康对照组明显升高，提示NLR是预测MO患者后期发展为T2DM的强有力和独立的血清学指标，同时也在某种程度上说明炎症在T2DM合并MO的发病机理中发挥着一定的作用。唐建东[10]研究发现初诊T2DM患者NLR升高，与HbA1c呈正相关，控制血糖可降低NLR水平。但NLR易受多种因素的干扰，可能需要联合其他实验室指标综合判断，且目前尚无统一的诊断初发糖尿病的切点值，仍需要更多的大样本及基础性研究为其提供参考依据。
糖尿病微血管病变的发病机理不甚明了。目前公认的发病机理有高血糖、多元醇-肌醇代谢异常、血流动力学障碍、凝血机理异常、蛋白质非酶促糖基化、氧自由基形成及血管增生因子等多种因素的协同作用[11]。已有研究证实，糖尿病和慢性炎症有关，且慢性炎症不仅与糖尿病微血管病变相关[12]，而且还与大血管病变的发生、发展密切相关[13]。
在我国，糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN) 往往是1型糖尿病的主要死因，并伴有炎症细胞浸润、炎症介质及炎症因子水平升高[14]。国内多项研究表明NLR是DN的独立危险因素[15-18]， NLR值对DN的发生、发展有独特的预测作用，可预测早期DN的发生，这些与Azab等[19]和Afsar[3]的研究结果一致。冯然[20]还通过分析NLR在糖尿病中的变化，发现随着NLR升高，尿白蛋白浓度亦增加，说明NLR值与肾功能受损程度可能相平行，提示监测DN患者的NLR值有助于评估患者的肾功能情况，便于进一步指导治疗。刘清杏等[21]通过研究发现NLR与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)关系密切，升高的NLR和IR均为早期DN的独立危险因素，共同参与了DN的发生、发展过程。因此，联合监测NLR和IR可能对DN的早期诊断有重大意义。
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病微血管并发症在眼部的表现，是导致成人不可逆性盲的主要原因之一。Ulu等[22]早在2013年就报道了NLR不仅可快速、可靠地预测DR的发生，而且可评估其严重程度。国内多项研究表明NLR是DR的独立危险因素，且随着DR的加重，NLR的水平也逐渐升高[23-24]。以上均证实NLR与DR相关，可能成为今后评价DR严重程度的指标。Wang等[12]通过研究NLR与踝臂脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)在DR及单纯糖尿病患者中的变化得出在T2DM与DR组NLR与baPWV均升高，NLR与baPWV独立相关，且在T2DM与DR患者中NLR与早期亚临床动脉粥样硬化有重要的相关度。殷俏等[25]通过研究发现NLR、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)与稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)呈正相关，可引起糖、脂及蛋白代谢异常，促进DR的发生，从而表明NLR可能参与了DR病理生理过程，其水平升高可反映患者IR或病情严重程度。以上研究结果均为DR的早期筛查、发病机理及治疗提供了新的思路和方法。
糖尿病大血管病变是T2DM患者严重的慢性血管并发症，国外有学者发现内皮功能紊乱、炎症及前促凝物质等生物学标识可预测糖尿病心血管疾病，监测上述指标有助于合理化管理患者，延缓病程的进展[26]。众所周知动脉粥样硬化是导致糖尿病大血管病变的元凶，有研究表明动脉粥样硬化是糖尿病合并大血管并发症的病理基础，而慢性炎症贯穿其始终[27]。并且慢性炎症能促进动脉粥样硬化的发生、发展，从而促进糖尿病下肢血管病变的发生[28]。
慢性炎症在糖尿病下肢血管病变的进程中发挥着重要作用。早在2013年，Gary等[29]就通过对2121例周围动脉闭塞性疾病患者进行回顾性研究发现，NLR的升高与严重肢体缺血事件存在相关性。而炎症在粥样硬化的发生、发展中通过增加IR、氧化应激促进或加重糖尿病下肢血管病变的发生[30]。孙雅琴等[31]分析单纯糖尿病组、合并下肢动脉粥样硬化组、合并颈部动脉粥样硬化组和合并下肢动脉及颈部动脉粥样硬化组患者的一般临床指标及生化指标，结果显示年龄、DBP、LDL-C、NLR是T2DM大血管病变的独立危险因素，并且NLR与其呈正相关，进一步印证了上述观点。
早期监测NLR有助于及早发现下肢大血管病变，改善患者的预后，提高生活质量。梁如玉等[32]通过比较下肢外周血管病变组与非病变组的NLR差异，发现NLR与踝肱指数 (ankle brachial index， ABI)呈负相关，说明机体炎症状态越严重，糖尿病下肢血管病变越严重，监测NLR可能对下肢外周血管病变的发生有一定意义，有助于早期发现糖尿病下肢血管病变。刘霞等[33]分析非动脉粥样硬化组和不同程度的动脉粥样硬化组的NLR及其他生化指标，发现T2DM动脉粥样硬化的发生与NLR介导的炎症反应密切相关，且动脉粥样硬化越严重，NLR越高，这与Park等[34]的研究结果基本一致。故监测NLR有助于早期发现糖尿病大血管病变，指导临床治疗。
NLR有望代替其他经典的筛查糖尿病大血管病变的方法成为临床上简单、快捷且可反映动脉粥样硬化靶器官损伤程度的炎症指标。研究表明NLR与糖尿病合并冠心病、糖尿病合并脑出血严重程度及发病率呈正相关，是上述疾病的独立危险因子[35-36]。刘欢等[37]进一步研究发现NLR与下肢动脉超声评分呈正相关，与ABI呈负相关，提示NLR有可能作为炎症指标与血管彩超和ABI一样可评价糖尿病性下肢动脉粥样硬化病变的严重程度。还有学者研究发现糖尿病合并非酒精性脂肪肝组较单纯糖尿病组NLR升高，且NLR与颈动脉内中膜厚度呈正相关，监测NLR值可间接反映颈动脉中膜厚度，为疾病的严重程度提供参考依据[38]。
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)可累及中枢及周围神经，而DPN是糖尿病最常见的并发症之一。约30%～50%的糖尿病患者合并有DPN，通常首先引起患者感觉异常、减退、缺失，进而导致足部溃疡、坏疽，以致截肢的发生。如果能早期发现DPN，并给予及时积极的血糖控制和必要的足部护理，就可以使溃疡的发生率降低60%，使截肢的发生率降低85%。因此，DPN的早期诊断及病情的持续监测对DPN的防治至关重要。DPN的发病机理十分复杂，有研究认为DPN属于糖尿病微血管病变[39]，其发病与机体代谢紊乱、微血管病理改变、神经营养障碍等因素有关，其中炎症学说与糖尿病的相关性也已得到广泛认可，且多项研究表明，糖尿病是一种慢性低度炎症反应[40]。有文献报道NLR可以作为预测和诊断糖尿病合并感觉神经性失聪的血清学标识物[41]。但目前国内外关于NLR在DPN中的作用及临床应用价值的相关报道较少，须要更多大样本研究来探讨NLR在DPN早期诊治及临床治疗监测中的作用，从而更好地服务临床。
综上所述，NLR是近年来较受关注的新的炎症标识物。研究发现，其与糖尿病等多种代谢性疾病密切相关。NLR作为系统性炎症评价指标，已被应用于肿瘤、心血管系统疾病、感染性疾病、消化系统疾病及呼吸系统疾病等多个领域。目前多项国内外研究表明NLR与DN、DR及糖尿病大血管病变密切相关，因其成本低廉，检测较稳定，对于机体炎症状态反映较全面，故有望成为糖尿病及其慢性并发症的早期诊治及病情监测的炎症指标。但也有学者认为NLR易受多种因素的影响，故临床常规单独使用NLR诊断及预测疾病尚不可靠[42]。因为NLR是一个白细胞参数的比值，而白细胞可受如脱水、体内水分过多、血液标本的稀释等多种因素的影响。因此，如果仅通过监测NLR而不联合其他炎症标识物和糖尿病及其慢性并发症的筛查方法，不足以为临床医生提供关于患者机体炎症情况的可靠信息，故须联合其他的炎症指标及其他临床实验室检查结果综合判断。而目前关于NLR在诊断及评估糖尿病及其慢性并发症的严重程度中的切点值国内外尚无统一标准，需要更多的临床大样本和基础研究为此提供参考依据。
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基金项目：青海大学附属医院中青年科研基金重点项目(ASRF-2015-ZD-03)
通信作者：张瑞霞，qhzrx@126.com
【中图分类号】R587.1
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.04.025
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170720.0938.004.html
(收稿日期：2017-04-10)