TÉ S， et al. Use of vitamin E and C supplements for the prevention of cognitive decline[J]. Ann Pharmacother， 2017， 51(2)： 118-124.·刊授继教·
张云霞1，董碧蓉2
(1.成都医学院，四川 成都 610081；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)
【摘要】认知功能障碍是老年群体面临的重要健康问题。其不仅影响老年人群的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。目前对认知功能障碍治疗的研究包括暂时缓解症状的药物、基因相关治疗以及生活方式的管理等非药物治疗。本文对认知功能障碍治疗的研究进展作一综述。
【关键词】认知功能障碍；药物治疗；基因治疗；非药物治疗
随着我国老龄化程度的加剧，认知功能障碍已经成为我国老年群体目前所面临的一个重要健康问题。认知功能障碍最初表现为记忆力下降，随着病情的加重，逐渐出现执行功能、注意力、决策能力、计划能力等下降，以及语言障碍、精神运动功能障碍、信息处理障碍等。认知功能障碍不仅影响老年人群的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。由此，对认知功能障碍进行干预、延缓甚至逆转病情的发展成为临床工作者关注的焦点问题。目前对认知功能障碍治疗的研究包括暂时缓解症状的药物、基因相关治疗以及生活方式的管理等非药物治疗。本文对认知功能障碍治疗的研究进展作一综述。
1.1 胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，ChEIs) 已被临床指南批准的治疗痴呆的ChEIs药物包括多奈哌齐、加兰他敏、重酒石酸卡巴拉汀(利斯的明)，是目前治疗轻至中度阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)最有效的药物。胆碱能系统功能紊乱在认知功能障碍中起着重要的作用。Meynert基底核是通过胆碱能系统向调节海马及额皮质认知区域的大脑皮质发送神经递质的最主要的功能结构。老年痴呆患者脑组织胆碱乙酰基转移酶活性明显下降，皮质胆碱能神经元丢失，损害患者的认知功能。而ChEIs 主要通过各种途径抑制胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的含量，从而改善认知功能。已有大量的研究表明ChEIs对常见类型的痴呆有效，包括AD[1]、路易体痴呆[2]、血管性痴呆[3]、帕金森病痴呆[4]，而对其他特定疾病的痴呆[5](亨廷顿病痴呆、额颞叶痴呆、多发性硬化痴呆)的认知功能和日常生活能力的疗效尚不清楚。
1.2 兴奋性氨基酸受体阻滞剂 该类主要代表药物是美金刚，是治疗中重度AD疗效确切的药物。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体阻滞剂，能够拮抗谷氨酸受体，减少谷氨酸盐的神经毒性作用。有研究表明，美金刚能够逆转东莨菪碱诱导的学习和记忆功能障碍，增加小鼠海马的胆碱能信号传导和兴奋性，且能增加腹背外侧区与伏核的细胞外乙酰胆碱释放，从而通过胆碱能系统改善认知功能[6]。Matsunaga等[7]通过纳入美金刚单一疗法的9项随机对照研究分析，结果显示美金刚能够改善AD患者的认知能力、行为障碍、日常生活活动能力以及整体的功能状态，且耐受性良好。
1.3 其他 除了上述药物外，还有其他几种药物可能对认知功能障碍有益，包括钙通道阻滞剂(尼莫地平)、促神经细胞代谢药(奥拉西坦、吡拉西坦等)、抗氧化剂(依达拉奉、司来吉兰、维生素E)、非甾体抗炎药(NSAIDs)等。尼莫地平通过激活Akt/CREB信号通路保护神经元且防止大脑灌注不足，能减轻血管性痴呆的空间学习和记忆障碍，并且抑制海马CA1区神经元的损失[8]。Yao等[9]用奥拉西坦治疗慢性大脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion，CCH)诱导的认知缺陷大鼠，结果显示能够改善CCH诱导的认知损伤，防止大脑白质损伤。依达拉奉是一种自由基清除剂，可以通过抑制内皮损伤和通过改善脑缺血中的神经元损伤发挥神经保护作用，在认知功能障碍动物模型中取得了良好的效果[10-11]。司来吉兰通过抑制单胺氧化酶B的活性、增加脑灌注、激活神经营养机理、促进突触的可塑性等途径改善神经精神状态[12]。Basambombo等[13]研究证明使用维生素E能够降低各种病因引起的痴呆和AD的危险率，表明使用抗氧化剂可以作为预防认知下降的措施。Deardorff等[14]发现接受长期NSAIDs治疗其他适应证的流行病学研究显示其可能会降低AD的发病率，但是相关荟萃分析表明NSAIDs对认知并没有明显作用[15]，因此在该领域需要更多的研究。
最近几年，国内很多学者采用中医药相关方法来治疗认知功能障碍，取得了一定的效果。
2.1 针刺治疗 近年来，针刺治疗用于治疗认知功能障碍的研究越来越多。Wang等[16]研究发现针刺治疗可以通过保护神经元细胞、减少活性氧的产生以及增加脑部血流量来改善认知缺陷，其机理主要是通过激活抗氧化防御的调节因子Nrf2以及Nrf2依赖的小胶质细胞。Zhou等[17]分析针刺或者针刺联合一种药物的文献10篇，其中6项试验表明针刺治疗在改善简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)评分方面优于药物治疗，3项试验结果表明针刺加用多奈哌齐比单独使用多奈哌齐能更有效改善MMSE量表评分，且仅有极少数患者出现轻微的不良反应。
2.2 中药制剂治疗 目前有研究显示银杏叶提取物能够改善认知功能障碍患者的精神症状，其机理主要是清除自由基，保护神经细胞不受损害，并且能够扩张脑血管，增加脑供血量，改善脑细胞代谢，从而改善大脑的认知功能[18]。丹参片能改善空间记忆能力，减轻小鼠Aβ引起的神经毒性[19]，还能抑制TNF-α和IL-6的含量，促进脑内乙酰胆碱酯酶、活化蛋白激酶C受体、脑源性神经营养因子的表达，从而改善认知功能障碍。
虽然上述研究已证明中医药治疗对认知功能障碍有一定效果，此外我国也有很多关于中药和针灸治疗有效的报道，但目前仍然缺乏足够的循证医学证据，因此痴呆治疗指南尚未推荐应用。
随着对认知功能障碍的不断深入研究，基因治疗引起了人们的重视。基因治疗是指将外源的正常基因或者治疗性功能基因导入功能缺陷或者病变的细胞而达到治疗目的。基因治疗能够作用于引起AD的异常基因，将基因不断替换重组，防止中枢神经损害，为该病的治疗带来新的希望。AD基因治疗的策略主要包括基因失活、基因修饰、免疫调节，目前多采用基因修饰治疗。神经系统生长因子的应用较为广泛，在接近50种神经系统营养因子中，神经生长因子(nerve growth factor， NGF)和脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)与AD密切相关[20]。Zhang等[21]将BDNF注射入经Aβ1-42诱导的AD大鼠模型的海马内观察，结果显示试验组的认知、学习和记忆功能较对照组相比有明显的改善。Tuszynski等[20]将NGF转移至AD患者，观察到人体对NGF的神经营养反应可持续10年，并且在这段期间内没有观察到不良的病理学影响，安全性较高。尽管基因治疗在目前的研究取得了良好的效果，但在临床上推及应用尚需要进一步的研究。
目前治疗认知功能障碍的药物主要针对疾病的症状进行干预，它们的临床效应十分缓和，只能暂时改善记忆和思考功能，而不能治疗其根本病因和延缓疾病的发展。虽然药物治疗仍然是治疗认知功能障碍的主体，但如今对于疗效的评估，除了改善认知功能外，还应重视对患者的全面生活质量进行管理，以最大限度延缓认知下降的进程。近年来，对认知功能障碍患者的治疗焦点已经转向非药物干预。非药物治疗具有以下优点：与药物治疗相协同，可以更全面地管理认知和行为症状；能减少药物的总体用量从而减少药物的副作用；本身无不良反应，且可以提高患者的生活质量；大多方便易行，增加患者的依从性。非药物治疗主要对轻度认知功能障碍患者有效，可以改善患者的精神行为症状，减缓疾病的发展。
4.1 认知干预 轻度认知功能障碍患者仍然保留一定的认知能力和认知塑造性，虽然存在认知损害，但仍具有学习新知识以及适应其行为的能力，且能够通过学习来保持或者改善认知功能。认知干预是建立在患者仍具有一定的认知能力和认知塑造性的基础之上的，其内容包括认知刺激、认知训练和认知康复。认知刺激是指让患者参与有关日常常见任务的讨论，以刺激心理活动，其中最常见的形式是现实导向。认知训练指对有一定认知功能的患者在治疗师或者计算机程序的引导下运行特定的认知任务。认知康复则是在常规运动康复训练的基础上，增加了注意力、记忆力、计算力、思维推理等训练的治疗方法。认知功能障碍患者早期进行认知康复训练，将会在很大程度上使其获益。有学者通过评估健康老年人和认知功能障碍患者认知干预的有效性，表明认知干预可以有效地改善客观认知功能的各个方面，包括记忆性能、执行功能、处理速度、注意力、流体智力和主观认知表现[22]。
4.2 音乐疗法 音乐治疗是运用专业音乐以及音乐元素作为干预，介入医学、教育、日常生活的治疗方式，在痴呆领域中对于神经心理、认知和社会行为目标具有重要意义[23]。基于循证证据的音乐疗法途径包括主动音乐疗法(心理和康复方式)、积极音乐疗法(家庭照护者及认知障碍患者)、以音乐为基础的干预、照护者唱歌、个性化听音乐等[23]。许多认知障碍患者伴有情绪功能的障碍，进行音乐治疗时，能让其处于较为轻松愉悦的环境，帮助稳定情绪，进而提高注意力，改善记忆功能。由于没有副作用及操作较为方便，音乐疗法已经成为认知功能障碍非药物干预的重要手段，可以改善患者的行为和精神症状、交流沟通能力以及认知功能，如记忆力、执行功能、注意力等[24]。
4.3 运动疗法 运动被认为是阻止或者延缓认知下降的途径之一。运动对认知功能的机理主要是通过影响大脑的血流生理学、海马体积以及神经形成来完成。脑部血流量随着年龄的增长而下降，认知功能也随之下降，中等强度的运动能够导致血液快速流至大脑，增加脑血流量，从而改善认知[25]。海马体积与认知功能呈正相关。Duzel等[26]研究显示轻度至中等强度的运动能够阻止海马体积的萎缩。学习能力、记忆力也与海马区的神经形成密切相关。由于研究人体神经形成较为困难，所以关于运动与神经形成的关系还处于动物实验阶段，已有研究发现运动能够促进小鼠海马区神经的形成[27]。最近几年，关于运动对认知功能的影响的循证医学证据尚存在争议，Ströhle等[28]认为运动能够积极地影响痴呆患者的认知功能，然而Young等[29]认为运动虽然可以改善轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者的生活自理能力，但对于MCI患者个体认知功能的证据尚不明确，还需要更大规模、更高质量的随机对照试验来确定运动是否能够改善MCI患者的认知或者减少痴呆的发生率。
4.4 饮食干预 老年人群是营养不良的高危人群，当合并认知功能障碍时营养不良发生的风险更大，而营养不良也被认为是认知功能障碍的危险因素，两者相互影响，因此了解如何帮助患者改善营养对支持健康和提高生活质量非常有必要。改善患者的营养状态可以从促进患者饮食以及制定适宜的营养支持方案来实施。一篇纳入51篇文章的荟萃分析认为帮助痴呆患者饮食的有效干预措施包括[30]：照护者与患者同时进餐，家庭式的餐点，进餐时播放较为舒缓的音乐以及增加进餐时间，对所有照护者进行教育与支持，这些旨在改善、维持或者促进饮食的干预能够对任何类型、任何阶段的痴呆有效。地中海饮食，指以蔬菜、水果、橄榄油、豆类、鱼类、五谷杂粮为主的饮食风格，被证明能够改善老年人群的认知功能[31]。其作用机理至今未得到明确的说明，目前最令人信服的理论是多种营养丰富的食物成分在饮食中发生相互作用，这种作用相互协同，对影响大脑健康以及随之出现的认知损害相关的特定生物过程(氧化应激、神经炎症、胰岛素抵抗)具有明显的抵消作用[32]。
研究发现仍缺少特效的办法治疗认知功能障碍，所以对患者进行早期的发现以及早期的干预具有重要的意义。目前研究新药主要的限制是缺乏对基础病理学的认识，只有更好地了解疾病的过程，我们才能对其优化治疗。随着免疫技术以及分子生物学技术的不断发展，基因治疗已经成为研究痴呆治疗的主要研究方向。非药物干预副作用少，对于轻度认知功能障碍有着显著的效果。当前关于认知功能障碍的治疗，首先应该根据患者的不同情况，制定个性化的治疗方案，最大限度地控制认知的减退；其次应当加快研究特效药，让患者能够早日获得健康。
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通信作者：董碧蓉，birongdong@163.com
【中图分类号】R749.6+9
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.04.024
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.r.20170720.0938.018.html
(收稿日期：2017-02-28)