·综 述·
金灵燕1，范开亮2，方 华1，董晓斌2，孔 立2，朱孟娜1，刘 阳1
(1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)
【摘要】脓毒症休克是指严重脓毒症患者经充分液体复苏后其低血压状态仍无法纠正，是脓毒症进展中的危重类型。研究表明，对于脓毒症休克患者，维持较高水平血压并不比保持较低水平血压对患者预后有明显改善效果。因此，血压维持在何种水平，如何选择升压药物，是脓毒症休克治疗面临的重大课题。本文主要基于最新的临床试验及脓毒症休克现行治疗方案对升压药物的合理选择及临床应用进行综述。
【关键词】脓毒症休克；血管活性药物；去甲肾上腺素；肾上腺素；血管加压素
脓毒症是由于感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome， SIRS)，随其进展所导致的严重脓毒症、多器官功能不全、脓毒症休克，是导致危重病患者最终死亡的重要原因。随着医学领域对脓毒症发病机理及诊断治疗等方面认识的不断加深，脓毒症的系统诊疗方案日臻完善，但其患病率却依然居高不下，反而有呈现明显上涨的趋势，据不完全统计，脓毒症患病率已由原来的1.5%增至6%[1]。脓毒症休克是指严重脓毒症患者经充分液体复苏后其低血压状态仍无法纠正，是脓毒症进展中的危重类型。
2001年，Rivers等[2]首次提出了早期目标导向治疗(early goal-directed therapy， EGDT)液体复苏概念，2012年脓毒症指南推荐对给予足够液体复苏治疗后仍然存在组织低灌注的患者使用血管收缩药物使中心静脉压达到65 mmHg以上[3]，2014年SHOCK杂志在线刊登了Kelm等[4]有关严重脓毒症/脓毒性休克EGDT液体超负荷的回顾性队列研究，该研究指出，严重脓毒症/脓毒性休克患者采用EGDT治疗期间液体超负荷很常见，且第1天67%的患者出现液体超负荷，显示出单纯依靠液体复苏纠正脓毒症休克低血压状态的不恰当性。最新的一项关于容量复苏血压标准的临床研究表明，对于脓毒症休克患者，维持较高水平血压[平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)=80～85 mmHg]并不比保持较低水平血压(MAP=65～70 mmHg)对患者预后有明显改善效果[5]。因此，血压维持在何种水平，如何选择升压药物，是脓毒症休克治疗面临的重大课题。本文主要基于最新的临床试验及脓毒症休克现行治疗方案对升压药物的合理选择及临床应用进行综述。
组织微循环障碍及氧的供需失衡是脓毒症休克的本质，其引起的组织器官缺血缺氧如果不能得到及时纠正，因其脓毒症所伴随而来的炎症、免疫、凝血及机体多系统、多器官的病理生理改变，组织器官损伤不可避免[6]。总的来说，脓毒症是以过度炎症反应、免疫损伤和凝血功能障碍为特点的临床综合病症。脓毒症休克属分布性休克，除感染导致SIRS外，还常因动静脉扩张及血浆外渗而引起有效循环血容量的降低，并由于微循环的广泛扩张导致外周血管阻力降低，心排血量正常或增加，心率加快，肺动脉氧合升高，其间相互影响[7]，最终引起能量耗竭、代谢产物蓄积、肾上腺素能失敏及细胞因子(一氧化氮、内皮素)活化，并进一步导致血管平滑肌细胞收缩功能衰退、微循环广泛扩张[8]。
脓毒症休克治疗中合理的血压水平对改善患者预后至关重要。2012年脓毒症指南推荐对给予足够液体复苏治疗仍然存在组织低灌注的患者使用血管收缩药物使MAP达到65 mmHg以上[2]。为评价应用去甲肾上腺素维持脓毒症休克患者灌注压对于心功能的影响，Hamzaoui等[9]选取已经接受液体复苏但仍然存在危及生命的低血压的105名脓毒症休克患者进行临床观察，并应用去甲肾上腺素维持患者MAP>65 mmHg，结果显示无论是左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%还是LVEF>45%的患者，去甲肾上腺素的应用在提高MAP的同时，患者的心脏前负荷与心输出量亦有明显的增加；而对于LVEF<45%患者，提高MAP至75 mmHg并不能增加心脏前负荷和心输出量。由此表明对于心肌收缩力减弱的患者，应用去甲肾上腺素将MAP提高至>75 mmHg，对心功能改善并无益处。因此，尽管脓毒症休克时微动脉对血管活性药物(包括舒张血管物质及收缩血管物质)及内皮介导的收缩反应低下，但是合理应用血管活性药物维持MAP在65～75 mmHg仍是临床治疗中重要的处理措施。
经验显示，单纯依赖液体复苏治疗很难纠正脓毒症休克患者的低血压状态，相反，若液体复苏过程中液体过度输注，还会不可避免地加重毛细血管渗漏及组织循环障碍，并导致肺水肿和腹腔高压，进一步加重原有的组织灌注障碍。而血管活性药物的及时应用，可改善脏器微循环状态，明显提高有效循环血量，纠正脓毒症休克中高排低阻的状态[10]。新的脓毒症指南指出：推荐缩血管药物治疗的初始目标是MAP达到65 mmHg(1C)。
3.1 提升脓毒症休克患者MAP 经验告诉我们，组织的血流灌流比单纯的血压维持更重要，但是灌注压力与血流量其实密不可分，尤其是危重病患者，其缺乏自身调节能力，组织血流灌注在很大程度上依赖于血压水平。正确应用升压药物可以通过收缩外周血管或者提高心排量以升高血压，改善重要脏器灌注和循环，有效减轻脏器损害，研究发现去甲肾上腺素还可以改善大鼠肠系膜微循环，改善患者的胃肠功能，为患者肠内营养的正常运行或早期重建奠定机械基础，同时，对肠黏膜屏障功能亦有一定保护作用，进而减少细菌与毒素移位。但应用不当血管过度收缩也可引起脏器灌注不足，加重脏器损害及增加多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的发生。
3.2 内源性补液作用 以去甲肾上腺素为例，Monnet等[11]选取25名具有容量反应性且舒张压<40 mmHg的感染性休克患者，应用去甲肾上腺素维持MAP>65 mmHg(高血压患者>75 mmHg)，并采用PiCCO和心脏彩超评价心功能变化，结果发现心脏前负荷和心输出量增加均有显著性差异，提示对于有容量反应性的感染性休克患者，去甲肾上腺素具有内源性补液作用。
3.3 有效改善微循环 Georger等[12]为评价去甲肾上腺素对于感染性休克患者肌肉氧代谢的影响，选取28名已经接受液体复苏的感染性休克患者应用去甲肾上腺素维持MAP>65 mmHg，结果显示，对于感染性休克患者，去甲肾上腺素使MAP>65 mmHg的同时，也改善了肌肉组织氧代谢，提示对于脓毒症休克患者，若要达到有效改善组织微循环的目的，及时正确应用血管活性药物以维持机体灌注压是恰当的选择。脓毒症休克循环功能障碍导致组织与器官灌注不足，进而组织严重缺氧并影响三羧酸循环，使乳酸产生并积聚，常采取动态监测血清乳酸浓度来初步评估脓毒症患者的预后及评价治疗效果。相关研究表明，对于充分液体复苏后组织循环仍不稳定的脓毒症休克患者，给予多巴胺和去甲肾上腺素等血管活性药物后，能有效清除血中蓄积的乳酸，有效改善机体微循环障碍[13]。
3.4 减轻肝损害、保护肝功能 脓毒症休克多伴有MODS。在脓毒症休克诱发的MODS中，肝脏是最常受累且严重影响机体营养代谢的重要器官之一，急性肝损伤可发生在脓毒症的任何阶段，因此在脓毒性休克的治疗中，积极抗休克的同时更好地保护肝功能意义重大。研究结果提示：治疗感染性休克时，多巴胺和去甲肾上腺素两种血管活性药物均可在短期内改善休克症状并有效缓解脓毒症休克引起的急性肝损伤。但随着感染时间延长，去甲肾上腺素效果优于多巴胺，因此在治疗脓毒症休克时，推荐去甲肾上腺素作为首选的血管活性药物，可能对脓毒症引起的肝损伤具有更好的保护作用[14]。
3.5 改善肾功能 血管活性药物中去甲肾上腺素主要收缩肾小球的出球微动脉，增加肾脏灌注压，提高肾小球滤过率并增加尿量，因此可明显改善肾功能，同时器官氧耗也可能改善；另外，小剂量多巴胺也可扩张肾脏血管，增加尿量，维持肾脏灌注，保护肾功能。
4.1 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素为α受体兴奋剂，主要作用于外周血管，增加外周阻力，而对心脏的作用微乎其微，故能显著改善组织器官灌注而导致心率增快和降低心律失常风险，已成为脓毒症休克患者治疗的一线血管活性药物。Martin等[15]研究发现，去甲肾上腺素在增加脓毒症患者的门静脉血流同时还可以改善组织氧供，因此能有效改善血流动力学指标，并指出，经液体复苏治疗及应用多巴胺后MAP仍不能升高的患者，应用浓度在0.01～3.30 μg /( kg·min)的去甲肾上腺素，可以有效提高脓毒症休克患者的MAP。指南指出：推荐去甲肾上腺素作为首选缩血管药物(1B)。
4.2 肾上腺素 肾上腺素可兴奋α受体与β受体，增加脓毒症休克患者的全身氧输送，改善肾血流量，但同时可降低肾小球滤过率，反而会加重肾脏损害。特别是联合应用多巴胺时，脓毒症休克患者肌酐清除率的降低更为显著。另外，研究发现，肾上腺素还可加重全身及肠道缺氧，损害肠道屏障，加重炎症因子转移及感染进展。尽管一些研究显示，肾上腺素对内脏循环有不良作用并会导致高乳酸血症，但这些作用是短暂可逆的，尚无临床证据表明肾上腺素会导致更差的预后。临床一般不选用去甲肾上腺素作为脓毒症休克中改善中心静脉压及组织灌注首选药物。
4.3 血管加压素 Gordon等[16]对779名脓毒症休克患者依据休克严重程度和心功能状态进行分层分析并比较去甲肾上腺素和血管加压素对于感染性休克患者血流动力学影响，研究结果表明，血管加压素与去甲肾上腺素对于血流动力学的影响无明显差异；对于严重程度较轻的感染性休克，应用血管加压素的患者心率明显降低。因此，在脓毒症休克患者的治疗中，若去甲肾上腺素升压效果不明显，为维持MAP，可小剂量(0.03 U/min)应用血管加压素，也可以二者联合应用，从而降低去甲肾上腺素的使用剂量[17]。
4.4 多巴胺 多巴胺是肾上腺素和去甲肾上腺素的自然前体，主要兴奋α受体、β受体及外周的多巴胺受体，它在不同的药物剂量下会产生不同的药理学作用。当小剂量[<5 μg/( kg·min)]应用多巴胺时，其主要兴奋肾脏、肠系膜及冠状动脉的多巴胺受体，扩张肾脏及胃肠道血管；中等剂量[5～10 μg/( kg·min)]多巴胺对肾上腺素β1受体的兴奋作用明显，表现为正性肌力作用，将使心脏收缩力及心率增加；而大剂量[>10 μg/( kg·min)]应用多巴胺时，其对肾上腺素α1受体的兴奋作用占优势，将使血管收缩，肾血流量及尿量减少，血压增高。多巴胺曾作为脓毒症休克首选血管活性药物，但De Backer等[18]对脓毒症休克患者的一项Meta分析表明，多巴胺的正性肌力作用明显增加心脏负荷与心肌耗氧量，且对心脏作用显著，易引起心率增快与心律失常。因而，目前最新指南并不推荐常规使用多巴胺以纠正脓毒症休克时的低血压状态，仅对于心动过速风险极低或者存在心动过缓的特殊患者，可以作为去甲肾上腺素的替代用药。
4.5 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺为合成的拟交感神经药，是β受体和α受体的兴奋剂，主要用于合并明显心功能不全患者，作为正性肌力药物常被应用于临床。有关研究显示，应用多巴酚丁胺后，脓毒症休克患者血压升高，心排出量明显增加，肾脏灌注改善，肾小球滤过率及肌酐清除率也有明显增加，表明多巴酚丁胺对脓毒症休克患者的肾脏功能具有保护作用。而根据Hernandez等[19]的一项研究显示，多巴酚丁胺不能改善脓毒症患者机体血流动力学、代谢及微循环灌注状况，故其在脓毒症休克中的应用仍然存在争议。
脓毒症休克低血压状态单纯通过液体复苏很难纠正，此时，升压药物的正确应用就显得尤为重要，以此来改善组织器官灌注，逆转组织缺血缺氧。但是升高血压并不是治疗的最终目的，改善器官灌注才是临床医生应该关注的关键。一味地追求达到较高水平的血压对改善患者预后并无益处，合理应用血管活性药物维持MAP在65～75 mmHg可能更有利于改善脓毒症患者预后。关于升压药物的选择，去甲肾上腺素主要作用于外周血，能有效改善组织器官灌注，并且导致心率增快和心律失常风险较低，已被临床及指南作为脓毒症休克患者治疗的一线血管活性药物；肾上腺素可以作为临床联合用药使用，同时也可以作为去甲肾上腺素的替代药物，为脓毒症休克二线血管收缩药物；而当去甲肾上腺素升压效果不明显时，为维持MAP，可小剂量(0.03 U/min)应用血管加压素，也可以二者联合应用，从而降低去甲肾上腺素的使用剂量[17]；多巴酚丁胺不能改善脓毒症患者机体血流动力学、代谢及微循环灌注状况，故其在脓毒症休克中的应用仍然存在争议；多巴胺的正性肌力作用明显增加心脏负荷与心肌耗氧量，同时对心脏作用显著，易引起心率增快与心律失常，因而目前最新指南并不推荐常规使用多巴胺以纠正脓毒症休克时的低血压状态，仅对于心动过速风险极低或者存在心动过缓的特殊患者，可以应用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代用药。脓毒症休克早期及时有效的液体复苏及血管活性药物的正确选择与患者预后的关系密切相关，临床应根据患者病情及个体状况合理选用并正确使用。
参考文献：
[1]Canadian Institute for Health Information. In focus：a national look at sepsis[M]. Ottawa： Canadian Institute for Health Information， 2009： 1-16.
[2]RIVERS E， NGUYEN B， HAVSTAD S， et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J]. N Engl J Med， 2001， 345(19)： 1368-1377.
[3]DELLINGER R P， LEVY M M， RHODES A， et al. Surviving sepsis campaign： international guidelines for management of severe sepsis and septic shock： 2012[J]. Crit Care Med， 2013， 41(2)： 580-637.
[4] KELM D J， PERRIN J T， CARTINCEBA R，et al. Fluid over-load in patients with severe sepsis and septic shock treated with early-goal directed therapy is associated with increased acute need for fluid-related medical interventions and hospital death[J]. Shock， 2014，43：68-73.
[5]ASFAR P， MEZIANI F， HAMEL J F， et al. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock[J]. N Engl J Med， 2014， 370(17)： 1583-1593.
[6]DE BACKER D， ORBEGOZO CORTES D， DONADELLO K， et al. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock[J]. Virulence， 2014， 5(1)： 73-79.
[7]ELBERS P W， INCE C. Mechanisms of critical illness-classifying microcirculatory flow abnormalities in distributive shock[J]. Crit Care， 2006， 10(4)： 221-228.
[8]LANDRY D W， OLIVER J A. The pathogenesis of vasodilatory shock[J]. N Engl J Med， 2001， 345(8)： 588-595.
[9]HAMZAOUI O， GEORGER J F， MONNET X， et al. Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension[J]. Critical Care， 2010， 14(4)： R142.
[10]卢中秋，赵光举.脓毒症休克的循环复苏策略[J].内科急危重症杂志，2012，18(1)：11-13.
[11]MONNET X， JABOT J， MAIZEL J， et al. Norepinephrine increases cardiac preload and reduces preload dependency assessed by passive leg raising in septic shock patients[J]. Crit Care Med， 2011， 39(4)： 689-694.
[12]GEORGER J F， HAMZAOUI O， CHAARI A， et al. Restoring arterial pressure with norepinephrine improves muscle tissue oxygenation assessed by near-infrared spectroscopy in severely hypotensive septic patients[J]. Intensive Care Med, 2010, 36：1882-1889.
[13]王玉巧，杨海荣，刘亮，等.不同血管活性药物对脓毒症休克患者血乳酸的影响[J].宁夏医学杂志，2015，37(6)：534-536.
[14]陈琳，张铮，秦海东，等.不同血管活性药物对兔脓毒症休克肝损伤的保护作用[J].现代医学，2013，41(1)：6-11.
[15]MARTIN C， VIVIAND X， LEONE M， et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock[J]. Crit Care Med， 2000， 28(8)： 2758-2765.
[16]GORDON A C， WANG N， WALLEY K R， et al. The cardiopulmonary effects of vasopressin compared with norepinephrine in septic shock[J]. Chest， 2012， 142(3)： 593-605.
[17]吴水晶，方向明.感染性休克救治的思考[J].中华危重症医学杂志(电子版)，2014(5)：298-301.
[18]DE BACKER D， BISTON P， DEVRIENDT J， et al. SOAP Ⅱ investigators：comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock[J].N Engl J Med， 2010， 362(9)： 779-789.
[19]HERNANDEZ G， BRUHN A， LUENGO C， et al. Effects of dobutamine on systemic， regional and microcirculatory perfusion parameters in septic shock： a randomized， placebo-controlled， double-blind， crossover study[J]. Intensive Care Med， 2013， 39(8)： 1435-1443.
基金项目：2013年山东省医药卫生科技发展计划面上项目(2013WS0250)；2011年/2013年山东省中医药科技发展计划项目(2011-095，2013-080)；2012年山东省科技发展计划项目(2012YD19011)
通信作者：范开亮，fankailiang@126.com
【中图分类号】R631+.2
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.04.001
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170720.0945.052.html
(收稿日期：2016-10-20)