生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的研究进展

【摘要】儿童难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)也称药物RE，至今其定义没有明确标准，癫痫患者中约20%将成为RE。国内诊断标准是患儿服用2种以上的抗癫痫药物，而且治疗6个月，发作率仍>50%。国外早就应用生酮饮食(KD)来治疗儿童RE，且其临床疗效也得到了肯定，但其机理至今尚不清楚。KD治疗中出现的不良反应，大多可以积极预防和经对症处理缓解。

癫痫是神经系统常见病，2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)提出，癫痫是由下列任何一个条件定义的脑部疾病：(1)至少2次非诱发性(或反射性)痫性发作，间隔时间>24 h；(2)一次非诱发性(或反射性)痫性发作，以及2次非诱发性痫性发作后10年内具有再次出现类似的痫性发作的可能性(至少60%)；(3)诊断为癫痫综合征。大多数医生引用这一定义诊断癫痫[1]。儿童难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)即常说的药物RE，是指服用2种以上抗癫痫药物，癫痫发作次数仍>50%[2-3]。RE是由癫痫患儿中约20%发展而来[4]。迄今RE的诊治包含：药物治疗、手术治疗、刺激术治疗、干细胞治疗、酮饮食疗法等。近些年，许多新的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)问世，如托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪等，多数患儿癫痫发作用这些药物容易控制，但仍有部分未能完全控制。当正确选用药物仍难以控制癫痫发作时，大多数抗癫痫专家会考虑将手术作为下一个治疗方案，但大部分患儿要么不适合手术，要么家长考虑手术风险太大不愿意手术。其他几种治疗方案效果因人而异，而且有些治疗费用高、治疗技术要求高，不适于大部分普通癫痫儿童家庭，因此国外很早就有用生酮饮食(ketogenic diet，KD)疗法治疗儿童RE的尝试。Wilder最早于1921年研究KD疗法，模仿饥饿时脂肪酸代谢产生酮体，酮体可以给机体提供能量，报告并证实KD疗法对RE有确切的疗效。目前许多研究也论证了KD治疗RE的有效性。KD是一种特殊配方饮食，含高脂肪、低糖类、适量蛋白质。而糖类、蛋白质和脂肪是人体主要的能源物质，其中糖类占主要成分。KD使机体的能量供应转化为以脂肪为主，脂肪所供能量约为总能量的90%，蛋白质和糖类所供能量约为总能量的10%。正因为KD的这种特殊食物配比，临床实施中难免遇到有一定的困难和阻碍，再加上许多新的AEDs出现，临床医师首先考虑使用AEDs治疗癫痫，KD的临床应用逐渐减少。近年来，由于RE患者的数量增多，AEDs不良反应逐渐出现，临床医生又开始关注KD。至今，KD疗法已被70多个国家采用[5]，我国亦逐渐开展[6]。

1 生酮饮食用于治疗RE

1.1 生酮饮食的分类[7](1)经典的KD：脂肪∶(蛋白质+碳水化合物)两者的质量比=4∶1，如该饮食脂肪含4 g，就含l g(蛋白质+碳水化合物)，这种配比多用于儿童；3∶1配方应用于婴儿。(2)中链三酰甘油(medium chain triglyceride，MCT)饮食：脂肪以MCT为主，能量60%来自MCT，MCT更易产生酮体，曾用于儿童及青少年，但对部分患儿可产生胃肠道刺激而出现呕吐、腹泻、肠痉挛等。后又出现改良的MCT，能量30%来自MCT，40%来自LCT。(3)改良的阿特金斯饮食(modified Atkins diet，MAD)：通过降低脂肪比例也可以很好地控制癫痫，生酮比例起始为1～2∶1，然后观察癫痫发作状况，调整食物比例，无需限制热量和精确食物量比。由于它更易耐受和实施，所以很有发展前景。(4)低血糖指数治疗(low glycemic index treatment，LGIT)：这种饮食是按热量比例分配，脂肪提供的热量占总的60%，蛋白质和碳水化合物提供的热量占总的20%～30%，其质量比约为1∶1，碳水化合物的总量有一定限制，并且只选择摄入升糖指数(glycemic index，GI)低于50的食物，如扁豆、柚、黄瓜等，补充维生素和矿物质等。

举例说明：10岁男孩RE患者，体质量28 kg，身高145 cm，每日所需总热量为8373.60 kJ，采用不同的KD 对应的食谱亦不同(详见表1)。应根据不同食材成分设计菜谱(详见表2)。

表1 不同生酮饮食对应的食谱

表2 几种食物成分表

计算饮食：1个单位4∶1的经典的KD包含有4 g 脂肪、1 g 蛋白质与碳水化合物；1 g 脂肪产生37.68 kJ热量(37.68×4=150.72 kJ)，1 g 蛋白质和碳水化合物产生16.75 kJ热量，1个单位4∶1饮食有150.72+16.75=167.47 kJ，热量的数值和饮食单位的分配依生酮比例的不同而不同。举例：总热量是8373.60 kJ，其所需每日的饮食单位数量是50个。脂肪需要量为50×4=200 g/d。蛋白质和碳水化合物需要量50×1=50 g/d。然后将每天所需总的脂肪、蛋白质和碳水化合物合理分配到三餐中，可以按表2来分配。

1.2 生酮饮食作用机理 KD作用机理尚不十分明确，其抗癫痫作用不同于AEDs[8]，其可能机理如下。(1)KD通过酮体发挥抗癫痫作用：KD增加了脂肪的摄入，脂肪代谢分解产生酮体，酮体减少癫痫发作。最早在1930年有实验证实给点燃的大鼠腹腔注射乙酰乙酸可以抑制癫痫发作[9]。Dravet综合征和热性惊厥的小鼠模型中，KD组癫痫控制良好，且β-羟丁酸水平高于对照组，提示酮体可能有抗癫痫作用[9]。有关数据表明，在大鼠模型中选用KD生酮比例为6∶1的高比例较经典4∶1 抗癫痫作用更好，而且不良反应不会增加，提示了酮体的重要性。酮体可直接抑制谷氨酸转运体，使谷氨酸的释放减少，降低神经元兴奋性，从而抑制谷氨酸能突触传递。酮体可激活线粒体ATP敏感的钾离子通道，ATP敏感钾通道(KATP)是受细胞内ATP浓度调节的内向整流。酮体还可增加KATP通道的活性，促进其开放钾通道。(2)KD 通过酮体以外的途径发挥抗癫痫作用：研究发现MAD和LGIT尽管产生酮体较少，仍然能和传统的KD一样产生相似的抗癫痫功效[10-12]。Coppola等[11]在15例11～22岁的RE患者中使用LGIT，平均随访1年以后发现6例癫发作减少75%～90%，2例癫痫发作减少50%，只有少数患者有一过性的血酮体出现，可见LGIT不增加酮体，仅降低血清葡萄糖水平，仍然有一定的抗癫痫功效。(3)KD通过减少碳水化合物的代谢发挥抗癫痫作用：KD中碳水化合物比例相对少，葡萄糖代谢也相对减少，也减少糖酵解，有研究者通过抑制糖酵解、减少葡萄糖代谢模拟KD的实验来证实其是否具有抗癫痫作用[13]，结果发现2-脱氧-D葡萄糖(2-Deoxy-D-glucose，2DG)可以抑制糖酵解，使葡萄糖代谢减少，对抗癫痫的确有显著作用[14]。通过阻滞钾离子通道、兴奋g-氨基丁酸A受体、拮抗代谢型谷氨酸Ⅰ受体等途径诱发的癫痫均可被2DG 抑制。(4)KD可抑制哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路：KD可通过抑制mTOR活性，从而抑制mTOR通路，发挥抗癫痫作用。(5)KD可增加脑内腺苷、激活A1受体(ADK)：研究证实KD可降低ADK表达，使腺苷水平增加，并通过激活A1受体抑制癫痫发作[15]。腺苷也是神经保护剂，同时具有改善睡眠的作用，KD也具有类似的生理功能，可改善RE患者睡眠[16]。

1.3 生酮饮食适应证 (1)采用KD疗法治疗的疾病：主要有葡萄糖载体蛋白1(GLUT-1)缺陷症，丙酮酸脱氢酶缺陷症(PDHD)。其他疾病，如肥胖、肿瘤、各种急慢性炎症性疾病、急慢性髓损伤、孤独症、行为问题和老年病如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病等，也可以尝试采用KD治疗。(2)尽早优先考虑KD的癫痫：肌阵挛-失张力癫痫(Doose综合征)，婴儿痉挛症，节性硬化症，Dravet综合征，其他类型的癫痫，RE持续状态，部分线粒体病及代谢性疾病等。

1.4 生酮饮食禁忌证 KD的绝对禁忌证多为脂肪酸代谢障碍性疾病[17]：卟啉病、丙酮酸羟化酶缺乏症，肉(毒)碱缺乏症，中、长链3-羟酰辅酶A缺乏症，短、中、长链酰基脱氢酶缺乏症。这些疾病进食KD后会出现低酮性低血糖，抽搐，心肌或骨骼肌损伤，肝、肾功能异常等，严重的甚至会引起死亡。而相对禁忌证为：(1)家属不能配合者；(2)不能耐受高酮饮食的癫痫患儿；(3)适合手术治疗的癫痫患儿。

1.5 生酮饮食不良反应国内外文献报道，KD总体上是安全、有效的。KD初期的不良反应有：胃肠道功能紊乱、急性胰腺炎、低蛋白血症、感染性疾病等，后期维持期出现：骨钙丢失、结石形成、生长发育迟缓等[18]。有研究报道，KD引起的代谢紊乱中，高尿酸血症发生率稍高于低蛋白血症，然后是低钙血症[19]。泌尿系结石发生概率小，通常不需要停止饮食，口服枸橼酸钾有助于防止结石形成，大大减少结石发生。但近期研究发现，KD不会对长期生长造成不良影响[20]，也不会对骨矿物质含量及骨密度产生负面影响[21]。

总之，正如2008年Kossof等[22]在国际KD研究小组推荐报告中所述， KD的不良反应较少，大部分患儿不需要因此而终止KD。严重不良反应的发生率较低，但医师需要认识到这些潜在的风险，以便能够告诫父母和监测患儿，从而防止这些并发症出现。

1.6 生酮饮食的停止一般来说，启动KD治疗癫痫3个月后如果失败，应考虑停止KD饮食；如果完全控制，可根据临床情况2年后停止，但是对于患有GLUT-1缺乏症和PDHD等疾病的患儿，有必要维持KD更长时间，而且根据难治性癫痫患者对治疗的个体化反应可以精确调节疗程。对于完全控制癫痫发作的患儿，应该根据其脑电图检查和临床资料，2～3个月逐步停止KD饮食。

2 生酮饮食治疗方案和疗效判定[23]

KD配制方案：根据患儿年龄和理想体质量，总热量约为推荐总量的70%～80%；脂肪与蛋白质和碳水化合物重量比为4∶1，婴儿或肥胖儿童脂肪比例可酌情降低，可为3∶1；总液体量建议低于生理需要量，年龄较小患儿也可不用严格限制液体量；KD治疗中应适当补充矿物质、维生素等。可根据Engel分级判定疗效：临床发作完全控制为Ⅰ级(无发作)，发作次数减少≥75%为Ⅱ级(显效)，发作次数减少50%～<75%为Ⅲ级(有效)，发作次数减少<50%为Ⅳ级(无效)。总有效=Ⅰ级+Ⅱ级+Ⅲ级。

3 生酮饮食治疗儿童RE的有效性分析[23]

KD控制癫痫发作的有效性已被证明。系统性分析26项研究(927例癫痫KD治疗者)，使用KD 6个月后达Ⅰ级占15.6%，Ⅱ级占33.0%[24]。中华医学会儿科学分会神经学组研究显示，KD治疗3个月、6个月、12个月达Ⅲ级及以上分别为37.4%、26.1%和20.4%[25]。浙江大学医学院附属儿童医院使用MEDLINE和Googleshcolar等检索工具，检索有关KD治疗癫痫的相关文献，使用广义倒方差模型估计KD有效性及其95%的可信区间。结果共有38 篇文献符合纳入标准，回顾性研究中，KD治疗癫痫的加权有效性在3个月为58.4%，66个月为42.8%，12个月为30.1%；前瞻性研究中，有效率在3个月为53.9%，6个月为53.2%，12个月为55.0%[26]。短期疗效(3个月)评估和长期随访大样本病例，均显示KD有较好疗效：50%的发作减少大于50%；30%的发作可以减少90%以上，其中约20%的癫痫患儿可以完全控制发作，且79%的病例停止KD治疗后疗效保持；发作减少后，许多患儿的认知功能得到了改善和提高。癫痫伴孤独症患者预后很差，KD可作为孤独症一种新的安全有效的治疗手段。一项成组研究结果显示，30例4～6岁的患儿中，18例患儿坚持KD治疗6个月，患儿孤独症专项评分中11%有明显改善，44%有改善，44%稍有改善，特别是2例较轻孤独症的患儿疗效更好[27]。1篇个案分析报告KD治疗1例伴癫痫的孤独症女童，随访数年，首先是患儿癫痫发作减少，EEG 3 Hz的尖慢波消失，恢复正常；其次是肥胖减轻，认知改善；最后是孤独症完全缓解，其专项评分从49降到17，智商(IQ)升到70[28]。KD对孤独症治疗需要更多的多中心临床研究。

4 生酮饮食治疗的依从性及其影响因素分析

中华医学会儿科学分会神经学组研究显示，KD治疗维持3个月、6个月、12个月保留率逐渐下降，分别为65.9%、44.8%和26.4%[25]。依从性差是保留率下降的主要原因。多种因素可影响依从性，如KD实施过程复杂烦琐；家长对KD缺乏了解，随意改变患儿饮食；擅自停用AEDs；甚至停止KD治疗；患儿拒食或消化道对KD不能耐受等。因此，为提高KD治疗的依从性，减少癫痫发作，医务人员有必要告知家长和患儿实施KD的必要性及紧迫性，使家长充分认识到KD治疗RE的有效性，尽早实施KD治疗，告知家长KD治疗每个环节中可能遇到的困难及问题，并积极采取应对措施，帮助家长树立KD治疗的信心；另外，客观评估患儿消化水平，建议选择适合个体化的KD产品，逐步过渡到全配餐的KD。

5 小结

KD治疗儿童RE有确切疗效，但它特殊的食物配比，使许多家长和患儿难以坚持。因此，应加强医护人员与家长和患儿之间的沟通，帮助其解决治疗中遇到的困难和问题，使他们树立治疗的信心，提高治疗的依从性，从而减少癫痫发作。

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