刘 茜，郑文武
(西南医科大学附属第一医院，四川 泸州 646000)
【摘要】应激性心肌病又称Tako-Tsubo心肌病或短暂性左室心尖球状扩张，是由刺激(心理或生理)所诱发的，表现为急性可逆性左心室功能不全的一组综合征。其发病由多因素参与，目前尚不明确，可能参与的发病机理有交感儿茶酚胺过负荷介导心肌顿抑、冠状动脉多支血管的痉挛、雌激素减低等。常见于绝经期女性，多表现为应激因素后出现胸痛、呼吸困难、晕厥症状，临床上酷似急性冠状动脉综合征的表现。经积极治疗，患者大多预后良好。
【关键词】应激性心肌病；Tako-Tsubo心肌病；短暂性左室心尖球状扩张；ST段抬高；T波倒置
应激性心肌病由日本学者于1991年首次报道[1]，常见于绝经期女性，躯体或心理应激后出现剧烈胸痛、呼吸困难甚至晕厥等表现，部分患者可出现肺水肿、心源性休克、致死性心律失常等，左心室游离壁破裂、心源性猝死较少见[2]。心电图主要表现为ST段抬高、T波倒置等，心肌损伤标识物出现与左心室受累程度不相符地升高，左心室造影呈现一种特征性心肌运动，冠脉造影无明显冠状动脉病变。经积极对症治疗，上述改变可完全恢复正常，患者大多预后良好。
应激性心肌病的确切发病机理尚不明确，可能的参与机理有[3]：(1)交感神经功能亢进，儿茶酚胺过负荷介导致心肌顿抑；(2)多支冠状动脉痉挛；(3)雌激素水平减低；(4)冠状动脉结构及功能障碍；(5)脂肪酸代谢障碍；(6)遗传易患性等。目前认为交感神经功能亢进以及儿茶酚胺负荷过重是发病的中心环节[4]。
“应激性心肌病”的命名主要源于患者发病前常有明显的心理或躯体应激诱因，且血浆中儿茶酚胺的水平非常高，甚至可高于急性心肌梗死患者[5]。通过强烈情感应激或外源性注射儿茶酚胺可成功制作该病动物模型。有学者分析通过静脉注射肾上腺素及多巴酚丁胺而诱发的13例应激性心肌病，发现患者均出现了心尖部膨隆、心肌损伤标识物升高、心电图显示QT间期延长及急性一过性心室功能障碍的表现[6]。
血浆高水平的儿茶酚胺可通过负性肌力、心肌毒性、干扰心肌代谢及致冠状血管痉挛等作用导致心肌损伤。应激后交感神经功能亢进，肾上腺素受体的激活更易导致心尖部心肌的短暂缺血，室壁运动异常或消失，而心底部心肌代偿性收缩增强。
此外，神经源性应激性心肌病临床也较为常见，常由中枢神经系统疾病导致，如颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、脑炎等，推测心肌损害可能与自主神经功能紊乱、脑损伤诱发交感神经亢奋、儿茶酚胺大量释放有关[7]。
患者发病前通常有明显的情绪或躯体应激[5]，情绪应激如亲人去世、激烈争吵等，躯体应激包括非心脏的手术、严重疾病、重症感染及中枢系统疾病等。典型的患者多为绝经期女性，近年来也常见于青年男性，也有报道见于怀孕及分娩期女性[8]，甚至2岁的恶性肿瘤患儿[9]。患者常表现为剧烈胸痛、呼吸困难、晕厥，也可表现为背部疼痛、心悸、恶心、呕吐等，酷似急性冠状动脉综合征表现。危重疾病如脓毒症、严重创伤、大型手术患者可出现急性肺水肿、心律失常、呼吸衰竭、心源性休克、左室破裂等[10]。发病初期常出现一过性左室收缩功能受损，对症治疗后心功能可在1周内恢复。
2.1 心电图表现 心电图异常多在发病4～24 h，可持续数天甚至数月。大多表现为12导联心电图异常，呈缺血性ST段改变、T波改变[11]。ST段抬高多见于急性期，绝大多数见于胸前导联，类似于左前降支冠状动脉闭塞所致的心肌梗死表现，但抬高的幅度相对较小。有研究表明，心电图表现为aVR导联ST段压低而V1导联ST段未见明显抬高，有较高的特异性、敏感性[12]。也可有T波倒置、病理性Q波、左束支传导阻滞、明显的QT间期延长(400～450 ms)等表现；QT间期随着T波倒置加深逐渐延长常被描述为该病的典型心电图表现[13]，QT间期延长可能导致患者出现尖端扭转室性心动过速[14]。心电图病理性Q波较少见，缺乏对应导联改变以及V4～6导联ST段抬高总和大于V1～3导联，三者联合诊断的特异性为100%，准确率为91%[15]。有少数患者心电图可无明显改变，也可出现室性心动过速甚至室颤。随着患者心功能的逐渐恢复，心电图可完全恢复正常。
2.2 心肌损伤标识物 应激性心肌病患者心肌损伤标识物(肌红蛋白、CK-MB和肌钙蛋白)可正常或轻度升高，以肌钙蛋白升高最为多见。肌钙蛋白峰值见于发病早期，且较快降至正常水平，其次为CK-MB。肌钙蛋白升高程度常与心电图ST段抬高导联所提示的心肌损伤范围及心室壁运动异常程度不相匹配，这点在临床工作中可有助于与急性心肌梗死相鉴别。
2.3 血浆B型利尿钠肽(BNP，包括NT-proBNP) 应激性心肌病患者血浆BNP水平可明显升高，可达急性冠状动脉综合征患者的3～4倍，峰值出现在48 h左右，可持续升高3个月[16]。BNP升高程度通常与心室壁异常运动的程度或心肌收缩障碍程度相关。发病初期可出现心肌损伤标识物正常或轻微升高伴BNP急剧升高，BNP峰值与肌钙蛋白比值有助于与急性冠状动脉综合征相鉴别[17]。BNP水平或许可用于预测应激性心肌病的并发症[18]。
2.4 血浆儿茶酚胺 临床发现应激性心肌病患者血浆儿茶酚胺的水平大多明显增高。患者入院第1天血浆儿茶酚胺升高水平是急性心肌梗死Killp Ⅲ级患者升高水平的2～3倍，较正常人可升高7～34倍[5]。但目前儿茶酚胺水平在该病诊断中的作用仍不明确。
2.5 心脏彩超 在临床工作中，心脏彩超对应激性心肌病的诊断起着十分重要的作用，是检测室壁运动的主要手段，在检测并发症方面也起着重要作用，如左心室流出道梗阻、附壁血栓、心脏破裂等。心脏彩超特征性表现为左室心尖部呈球囊样扩张，室壁运动明显异常，可减弱、消失或呈矛盾运动，心基底部运动代偿性增强，形似“章鱼罐”[19]，且室壁运动异常范围常超出单支冠状血管的供血区域。也有其他运动模式，如心室中部运动减弱伴随心尖及心底部运动正常、倒章鱼罐样、右心室受累等[20]。少数患者可合并相对性二尖瓣、三尖瓣和(或)主动脉瓣关闭不全。左室射血分数(LVEF)常明显降低，随着疾病的恢复，射血分数可完全正常。部分射血分数较高的患者多为绝经前女性，且病变未累及心尖部，而此类患者复发率也相对较低。此外，左室流出道可出现收缩期压力阶差(43～100 mmHg)，推测可能与左室流出道梗阻及二尖瓣关闭不全有关。
2.6 左心室造影 左心室造影可明确室壁异常运动的模式，典型表现为左室心尖部运动减弱或消失并呈球样扩张，心底部代偿性收缩增强，呈“章鱼罐”样改变，这也是Tako-Tsubo心肌病的命名由来，该运动异常推测可能与左心室心尖部处于冠状动脉供血的边缘、自身心肌结构、心尖部过度膨胀后弹性减低以及功能恢复延迟等因素有关。部分患者可出现右心室的室壁运动异常。
2.7 冠状动脉造影 对于疑似应激性心肌病的患者，无明显禁忌证者可行冠状动脉造影检查，但随着社会发展，人们生活水平的提高、生活方式的改变，大部分患者都存在冠状动脉硬化的风险因素，因此造影过程中偶然发现轻度的冠状动脉粥样硬化是正常的。应激性心肌病的诊断前提之一是冠状动脉造影不存在有意义的狭窄，即心室壁运动异常并非由粥样斑块破裂、冠状动脉粥样硬化导致的心肌缺血、血管闭塞等因素引起，且室壁运动异常部位超出单支冠状动脉灌注区域，可以发现左前降支较大并包绕心尖。
2.8 心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR) 随着对心脏磁共振检查的重视，临床发现该检查对该病的诊断及鉴别具有更多的优势[21]，可无创性检测冠状动脉硬化；观察节段性室壁运动异常；发现附壁血栓；评价左心室功能及了解右心室受累情况；辨别可逆性的炎症性改变和缺血性心肌水肿；也可鉴别心肌坏死和纤维化等不可逆损害，有助于与急性心肌梗死相鉴别。
2.9 心肌活检 目前心肌活检尚未见特异性的改变，活检可有脂肪组织、淋巴细胞浸润、轻度间质纤维变性、心肌纤维萎缩及少量的单核细胞浸润，极少见收缩带坏死，有报道心肌活检发现病毒，但病毒感染与其发病是否相关有待进一步研究。
随着临床医生对应激性心肌病重视程度的不断提高，诊断的患者也越来越多。但迄今尚无统一、明确、普适的诊断标准，主要是排除性诊断。目前临床诊断多以Mayo标准作为依据，该标准是基于专家共识，源于典型的诊断路径而制定，广泛应用于临床实践和研究，主要用于明确诊断和主要的鉴别诊断，如急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌炎和嗜铬细胞瘤等[22]。标准如下：(1)左室心尖和中部区域室壁运动出现短暂的、超出单支血管范围的、可逆的收缩功能障碍；(2)冠状动脉造影无有意义的狭窄(狭窄<50%)，或无急性斑块破裂的证据；(3)新近心电图异常、肌钙蛋白升高；(4)排除近期颅脑外伤、颅内出血性疾病、阻塞性冠状动脉疾病、心肌炎、肥厚型心肌病等。随着应激性心肌病的不断研究和认识，这些标准可能会发生变化，且Mayo标准存在局限性，可能漏掉部分可能合并冠心病的患者。
也有学者提出一些其他的诊断标准。Shao等[23]建议应用Gothenburg标准来进行诊断：(1)通常但不是所有伴有应激因素(精神或者躯体)的一过性左室或者右室运动减弱/运动障碍；(2)排除其他的更倾向于解释室壁运动异常的病理条件(如缺血、心肌炎、中毒、心动过速等)；(3)肌钙蛋白正常或轻度升高(升高水平与心肌功能障碍不相符)。也有学者将应激性心肌病分为原发性和继发性[24]。原发性应激性心肌病的主要诊断标准：(1)短暂的左心室心尖部球囊样变、室壁运动异常伴基底部心肌收缩代偿性增强；(2)心电图表现异常。次要标准：(1)存在精神紧张或躯体过劳的诱因；(2)心肌酶学升高不明显；(3)胸痛。排除标准：(1)缺血性心肌顿抑；(2)蛛网膜下腔出血；(3)嗜铬细胞瘤危象；(4)急性心肌炎；(5)心动过速性心肌病。由全身性疾病所诱发的称为继发性应激性心肌病。
目前对于应激性心肌病的治疗尚无标准的、统一的治疗方案。治疗主要是去除诱因避免应激因素、积极治疗原发病及对症支持治疗。临床诊治中，患者的表现常酷似急性心肌梗死，尚未明确诊断之前可按急性心肌梗死进行监护、治疗，予以吸氧、镇痛、抗心肌缺血等对症处理，给予口服阿司匹林、β-受体阻滞剂，静脉应用肝素等。一旦诊断明确，无合并冠状动脉疾病可停用阿司匹林。在无法进行冠状动脉造影情况下排除溶栓禁忌证后，溶栓治疗是允许的；在可以明确患者有无心肌梗死的情况，不推荐溶栓治疗，因其无益于应激性心肌病的治疗且会增加出血风险。合并有冠状动脉痉挛的患者，可使用钙通道阻滞剂。
结合应激性心肌病的儿茶酚胺过量发病机理，β受体阻滞剂的运用是合理的，早期使用可改善心功能，也可用于预防急性并发症，如流出道梗阻所致的心源性休克、室性心律失常、心室破裂等。有专家推荐出院后长期服用，但其疗效并未得到充分检验。
心室肌局部室壁活动异常时期，可使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)类药物。
关于抗凝治疗，即使应激性心肌病确诊后，如无禁忌证，应持续静脉应用肝素抗凝治疗，防止左室心尖部血栓形成。后期持续使用华法林抗凝直至心尖部室壁活动异常缓解。
针对并发症进行治疗。常见的并发症有充血性心衰、心源性休克、心尖部血栓形成、心律失常、心脏破裂等。其中充血性心衰最常见[5]，合并右心室受累的患者则更容易发生[25]。合并充血性心衰时，标准的抗心衰疗法是有效的，可酌情使用正性肌力药物及循环支持，部分情况需放置主动脉内球囊反搏泵(Intra-Aortic Balloon Pump，IABP)改善心衰。当患者出现严重心衰或严重低血压时，需明确是否存在左室流出道梗阻[26]，当出现因流出道梗阻所致的心源性休克时，应停止使用硝酸甘油或正性肌力药物，避免进一步加重梗阻。心尖部血栓形成多由局部室壁运动异常(regional wall motion abnormality，RWMA)导致，主要措施是预防性抗凝治疗直至局部室壁运动异常缓解[27]。治疗过程中注意电解质紊乱，避免使用导致QT间期延长的抗心律失常药物，防止诱发尖端扭转性室速(torsade de pointes，TDP)和心室颤动等致死性心律失常。心室破裂的发生相对罕见，且在临床工作中也难以预测，通常发生在老年、左室收缩压较高、频繁出现ST段抬高及相对较低频率使用β-受体阻滞剂的这一部分患者[28]。
应激性心肌病患者大多预后良好，多数患者室壁运动异常在几天至几周内恢复，少数可持续3个月以上。住院病死率低于8%[29]，合并急性肺水肿、致死性心律失常、室间隔缺损、心源性休克、心尖部血栓、心室破裂等并发症可致死亡风险增高。原发疾病，如蛛网膜下腔出血、急性呼吸衰竭、恶性肿瘤等都影响着患者的远期生存率。该病复发率低于15%[30]。源自于瑞典萨尔格林斯卡大学医学院的一组关于应激性心肌病患者死亡率的数据表明，该病可能会显著增加病死率。主要的预防措施即避免应激。
随着人们对应激性心肌病认识的提高，该病也越来越多地被临床诊断。遗憾的是，迄今为止，业界并未探究清楚应激性心肌病的确切病理生理机理，也尚无统一的、明确的诊断标准，更缺乏规范化治疗方案。因此，进一步的基础和临床研究十分必要，在临床诊治过程中，应做到不伤害原则，争取患者的良好预后。
参考文献：
[1]DOTE K， SATO H， TATEISHI H， et al. Myocardial stunning due to simultaneous multivessel coronary spasms： a review of 5 cases[J]. J Cardiol， 1991， 21(2)： 203-214.
[2]WITTSTEIN I S. Acute stress cardiomyopathy[J]. Curr Heart Fail Rep， 2008， 5(2)： 61-68.
[3]GIANNI M， DENTALI F， GRANDI A M， et al. Apical ballooning syndrome or takotsubo cardiomyopathy：a systematic review[J]. Eur Heart J， 2006， 27(13)： 1523-1529.
[4]WRIGHT P T， TRANTER M H， MORLER-SMITH A C， et al. Pathophysiology of takotsubo syndrome[J]. Circulation Journal， 2014，78(7)： 1550-1558.
[5]WITTSTEIN I S， THIEMANN D R， LIMA J， et al. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress[J]. N Engl J Med， 2005， 352(6)： 539-548.
[6]ABRAHAM J， MUDD J O， KAPUR N K， et al. Stress cardiomyopathy after intravenous administration of catecholamines and beta-receptor agonists[J]. J Am Coll Cardiol， 2009， 53(15)： 1320-1325.
[7]PORTO I， DELLA BONA R， LEO A， et al. Stress cardiomyopathy (Tako-Tsubo) triggered by nervous system diseases： a systematic review of the reported cases[J]. Int J Cardiol， 2013， 167(6)： 2441-2448.
[8]BREZINA P， ISLER C M. Takotsubo cardiomyopathy in pregnancy[J]. Obstet Gynecol， 2008， 112(2 Pt 2)： 450-452.
[9]SCHOOF S， BERTRAM H， HOHMANN D， et al. Takotsubo cardiomyopathy in a 2-year-old girl： 3-dimensional visualization of reversible left ventricular dysfunction[J]. J Am Coll Cardiol， 2010， 55(3)： e5.
[10]HAGHI D， FLUECHTER S， SUSELBECK T， et al. Takotsubo cardiomyopathy (acute left ventricular apical ballooning syndrome) occurring in the intensive care unit[J]. Intensive Care Med， 2006， 32(7)： 1069-1074.
[11]KURISU S， KIHARA Y. Tako-Tsubo cardiomyopathy： clinical presentation and underlying mechanism[J]. J Cardiol， 2012， 60(6)： 429-437.
[12]KOSUGE M， EBINA T， HIBI K， et al. Simple and accurate electrocardiographic criteria to differentiate takotsubo cardiomyopathy from anterior acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol， 2010， 55(22)： 2514-2516.
[13]CHINUSHI M. Ventricular repolarization gradient and electrocardiogram characteristics of Tako-Tsubo cardiomyopathy[J]. Heart Rhythm， 2013， 10(1)： 78-79.
[14]SYED F F， ASIRVATHAM S J， FRANCIS J. Arrhythmia occurrence with takotsubo cardiomyopathy： a literature review[J]. Europace， 2011， 13(6)： 780-788.
[15]OGURA R， HIASA Y， TAKAHASHI T， et al. Specific findings of the standard 12-lead ECG in patients with ‘Takotsubo’ cardiomyopathy： comparison with the findings of acute anterior myocardial infarction[J]. Circ J， 2003， 67(8)： 687-690.
[16]NGUYEN T H， NEIL C J， SVERDLOV A L， et al. N-terminal pro-brain natriuretic protein levels in takotsubo cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol， 2011， 108(9)： 1316-1321.
[17]MADHAVAN M， BORLAUG B A， LERMAN A， et al. Stress hormone and circulating biomarker profile of apical ballooning syndrome (Takotsubo cardiomyopathy)： insights into the clinical significance of B-type natriuretic peptide and troponin levels[J]. Heart， 2009， 95(17)： 1436-1441.
[18]RIBEIRO V F， VASCONCELOS M， MELAO F， et al. Short and long-term outcome of stress-induced cardiomyopathy： what can we expect?[J]. Arquivos Brasileiros De Cardiologia， 2013， 102(1)： 80-85.
[19]FROM A M， SANDHU G S， NKOMO V T， et al. Apical ballooning syndrome (Takotsubo cardiomyopathy) presenting with typical left ventricular morphology at initial presentation and mid-ventricular variant during a recurrence[J]. J Am Coll Cardiol， 2011， 58(1)： e1.
[20]HURST R T， PRASAD A， Askew J W 3rd， et al. Takotsubo cardiomyopathy： a unique cardiomyopathy with variable ventricular morphology[J]. JACC Cardiovasc Imaging， 2010， 3(6)： 641-649.
[21]EITEL I， LÜCKE C， GROTHOFF M， et al. Inflammation in takotsubo cardiomyopathy： insights from cardiovascular magnetic resonance imaging[J]. Eur Radiol， 2010， 20(2)： 422-431.
[22]PRASAD A， LERMAN A， RIHAL C S. Apical ballooning syndrome (Tako-Tsubo or stress cardiomyopathy)： a mimic of acute myocardial infarction[J]. Am Heart J， 2008， 155(3)： 408-417.
[23]SHAO Y， REDFORS B， LYON A R， et al. Trends in publications on stress-induced cardiomyopathy[J]. Int J Cardiol， 2012， 157(3)： 435-436.
[24]ABE Y， KONDO M. Apical ballooning of the left ventricle： a distinct entity?[J]. Heart， 2003， 89(9)： 974-976.
[25]HAGHI D， ATHANASIADIS A， PAPAVASSILIU T， et al. Right ventricular involvement in Takotsubo cardiomyopathy[J]. Eur Heart J， 2006， 27(20)： 2433-2439.
[26]CHOCKALINGAM A， XIE G Y， DELLSPERGER K C. Echocardiography in stress cardiomyopathy and acute LVOT obstruction[J]. Int J Cardiovasc Imaging， 2010， 26(5)： 527-535.
[27]KURISU S， KIHARA Y.Clinical management of takotsubo cardiomyopathy[J]. Circ J， 2014， 78(7)： 1559-1566.
[28]KUMAR S， KAUSHIK S， NAUTIYAL A， et al. Cardiac rupture in takotsubo cardiomyopathy： a systematic review[J]. Clin Cardiol， 2011， 34(11)： 672-676.
[29]DESMET W J， ADRIAENSSENS B F， DENS J A. Apical ballooning of the left ventricle： first series in white patients[J]. Heart， 2003， 89(9)： 1027-1031.
[30]ELESBER A A， PRASAD A， LENNON R J， et al. Four-year recurrence rate and prognosis of the apical ballooning syndrome[J]. J Am Coll Cardiol， 2007， 50(5)： 448-452.
通信作者：郑文武，zhengwenwu888@163.com
【中图分类号】R542.2
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.02.004
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170302.1631.018.html
(收稿日期：2016-07-08)