李 燕，权 毅
(西南医科大学附属第一医院 乳腺外科，四川 泸州 646000)
【摘要】乳腺黏液腺癌(MBC)是一种低度恶性、低侵袭性的特殊类型乳腺癌，其激素水平依赖性较高，增殖活性较低，预后相对较好。本文通过对国内外MBC和浸润性导管癌(IDC)的相关文献进行检索，就MBC的生物学特性、预后及其与IDC的比较进行综述。
【关键词】乳腺黏液癌；乳腺浸润性导管癌；生物学特征；临床诊治；预后
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率呈现逐年上升趋势，在女性恶性肿瘤中占第1位，死亡率位居第4位，其中乳腺黏液癌(mucinous breast cancer，MBC)是一种特殊类型的乳腺癌，相关文献报道占所有乳腺癌发病率的1%～7%[1]。乳腺癌具有高度异质性，其组织学形态也具有多样性，不同组织病理类型的乳腺癌其生物学特性、临床预后均有显著差异，即使相同的病理分期或分子分型对辅助治疗的敏感性及预后也不尽相同[2]，所以如果能充分认识不同组织学类型乳腺癌生物学特性及预后情况，可为乳腺癌临床诊治提供更为精准的依据，从而提高患者的无病生存率(disease-free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)，使患者受益更多。
MBC也叫黏液样癌、胶样癌、胶冻样癌，肿瘤细胞分泌大量的黏液是其最显著的特征，使得癌细胞常漂浮于黏液之中；目前有人因其自身内部肿瘤细胞异质性情况分为纯黏液癌(pure mucinous breast cancer，PMBC)和混合型黏液癌(mixed mucinous breast cancer，MMBC)；也有学者根据内部黏液成分所占比例分为单纯性黏液癌(pure mucinous breast cancer，PMBC)和混合型黏液癌(mixed mucinous breast cancer，MMBC)，当黏液成分比例大于90%者诊断为PMBC，而内部非黏液成分所占比例在10%～49%者诊断为MMBC[3，1]。MMBC中最常混合的肿瘤细胞类型是浸润性导管癌成分，其次为浸润性小叶癌、浸润性乳头状癌或鳞状细胞癌等[4]。
黏液癌(mucous carcinoma，MC)起源于上皮组织，其异常分泌黏液物质，黏液的形成目前多数认为是肿瘤细胞变性坏死的结果[5，3]。黏液癌的黏液物质可分布于细胞内和细胞外，它是一类较为复杂的碳氢大分子混合物，可将其分为多糖、蛋白多糖和糖蛋白三类，而上皮组织多分泌糖蛋白，现已经分离鉴定出一些黏液核心蛋白(如MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5、MUC6、MUC7等)，不同的上皮组织会选择性高表达不同类型的MUC，而在肿瘤恶变过程中则会出现MUC类型的异常表达[6-7]，所以检测MUC的表达情况在一定程度上可以判断肿瘤的恶性程度。
根据理化特征将黏液癌黏液物质分为两类。(1)中性黏液：带中性电荷的糖基；(2)酸性黏液：含带强负电荷的酸性基团，这种黏液又分为硫酸黏液和唾液酸黏液[6]。早在1974年Cooper 就提出，正常乳腺组织产生中性黏液，而细胞恶变时产生酸性黏液(唾液酸黏液)，在恶变的过程中出现肿瘤细胞原始的黏液系返祖现象，正是中性和酸性黏液分泌的转变使得细胞生物学特性发生变化；细胞恶变过程中，细胞膜的糖蛋白复合物发生改变，尤其是唾液酸化，其对肿瘤细胞间相互作用、生长调节、分化以及恶性转化等起着重要的介导作用[8]。乳腺癌细胞糖基表达与转移潜能有着密切的关系，Jerome等[9]认为，大量的带负电荷的唾液酸覆盖于肿瘤细胞膜上的抗原决定簇，使癌细胞逃避机体免疫系统作用，这便有助于癌细胞侵袭和远处转移。
2.1 MBC患者在发病年龄、肿瘤大小、淋巴结转移方面的特征 Zhang等[10]对确诊为MBC患者117例和确诊为非黏液癌(NMBC)患者5755例进行分析显示：年龄小于50岁的MBC和NMBC所占比例为61.5%、70.5%，大于50岁的所占比例为38.5%、29.5%，2组患者发病年龄具有显著性差异(P=0.036)，与相关研究结果一致[11-12]，MBC诊断年龄一般较大，多数处于绝经后，其患者平均年龄和中位年龄均大于IDC患者；在MBC亚组中，Pan等[1]对1983—2014年经过术后病检确诊为MBC的197例患者进行分析，其中PMBC 117例，MMBC 80例，研究结果显示MBC亚型中2组患者诊断年龄无显著性差异(P>0.05)。马怡晖等[13]研究的病例中MBC平均肿瘤直径3.07 cm，IDC为4.37 cm，有显著性差异，与目前大多数研究结论一致，这也可以反映MBC具有惰型性，生长较为缓慢。临床上多数MBC患者无淋巴结转移，而IDC患者初诊时淋巴结转移阳性率高达40%，MBC淋巴结转移明显低于IDC(P<0.0001)[13]，在MBC亚组中，与PMBC相比，MMBC淋巴结转移率较高[14-15，1]；淋巴结转移状态是评估患者预后的重要因子之一，另一方面也体现了MBC具不活跃的生物学行为，MBC中黏液成分占据大多数瘤体体积，其阻碍漂浮其中的肿瘤细胞与间质进行物质交换，影响其代谢，致生长较缓慢，也阻碍癌细胞局部浸润生长和远处转移，同理同侧腋窝淋巴结转移发生较少，而对于MBC肿块大小与淋巴结转移有无相关性目前尚存有争议。
2.2 MBC患者的生物学特性 乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，其生长多依赖于激素，而且通过了解激素水平状况也可更好地预测内分泌治疗疗效，Zhang等[10]、马怡晖等[13]研究结果显示MBC组ER、PR阳性比例分别是77.8%、69.2%，IDC组为63.5%、58.0%，二者有显著性差异，而在MBC亚组中ER、PR表达无显著性差异，这与之前相关多数研究结论一致[16-17，1]，目前多数研究均显示MBC激素受体明显高表达于IDC，在一定程度上表明MBC的激素受体水平较高，对激素的依赖性较强，也提示MBC患者在术后能较好地接受内分泌治疗，降低术后局部复发及远处转移风险，预后明显优于IDC。HER-2即人表皮生长因子受体2，其表达程度与乳腺癌发生发展进程、浸润转移潜能呈正相关，目前已被公认为是乳腺癌复发、远处转移相关的独立预后因子，HER-2的过表达或扩增不仅能够较好地预测乳腺癌患者的预后情况，而且还可以指导是否具有靶向治疗指征，Ki-67作为检测肿瘤细胞增殖活性目前应用最多的指标，马怡晖等[13]、Zhang等[10]、Peng等[18]研究表明MBC和IDC这2组中HER-2、Ki-67表达存在差异，前者明显低于后者，在MBC亚型中PMBC的HER-2、Ki-67表达率均低于MMBC，与目前多数国内外研究结果一致[16-17]。Pan等[1]研究结论表明Ki-67为PMBC复发转移独立预后因子，抗HER-2靶向治疗为MMBC复发转移独立预后因子；根据St.Gallen分型标准将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性组，而MBC多数呈ER、PR高表达，HER-2、Ki-67低表达，在分子分型上多数为Luminal A型[14]，所以在一定程度上也表明其预后相对较IDC好。肿瘤的发展是一个复杂的生物学过程，有许多癌基因和抑癌基因的参与，其中较为重要的因素就是抑癌基因的突变。p53基因是目前发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，很多恶性肿瘤中可以发现它的异常表达、突变等，目前也有研究表明p53的异常与乳腺癌复发、转移存在相关性，p53癌基因蛋白可用于判断原发性乳腺癌，其不仅参与肿瘤恶变过程，也可以促进癌细胞浸润和转移，突变型p53癌基因蛋白的阳性表达提示乳腺癌患者对蒽环类药物化疗的敏感性较低，使得患者DFS和OS会受明显影响，而且其阳性表达与乳腺癌复发转移呈正相关，提示预后较差[19，11]。刘寒等[20]研究表明MMBC的p53表达明显高于PMBC，这一结果已得进一步证实。目前临床p53已成为评估乳腺癌生物学特性指标之一[21]。
乳腺癌的诊断分为临床诊断、影像学诊断、术后病理诊断，目前临床上对于恶性肿瘤的确诊均以术后病理诊断为金标准。MBC病理特征主要表现为在病灶内部至少有1/3是黏液成分，当细胞外的黏液成分被纤维分隔便形成了所谓的黏液湖，而肿瘤细胞成分漂浮在黏液湖中。MBC的肿瘤细胞的组织分化情况相对较好，在MBC亚型中PMBC内部黏液成分较大，故多数PMBC的边界较清，偶有呈现分叶状[3，5]。乳腺癌治疗原则以手术为主，术后辅以化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗，根据2015版NCCN指南对于MBC治疗概述如下：(1)在ER和(或)PR阳性表达，而术后病检提示无同侧腋窝淋巴结转移或者淋巴结转移灶≤2 mm时，若瘤体最大径<1.0 cm则不进行辅助治疗(这可能是因为临床上MBC患者多数为Luminal A型，肿块较小，淋巴结转移率比较低，术后复发转移风险可能性小，在排除相关高危因素情况下可不予以进行相关辅助治疗)；若瘤体最大径在1.0～2.9 cm之间则考虑予以辅助内分泌治疗；若瘤体最大径≥3.0 cm则须进行辅助内分泌治疗。(2)在ER和(或)PR阳性表达，而术后病检提示有同侧腋窝淋巴结转移(1个、多个或多个>2 mm的转移病灶)则在进行辅助内分泌治疗的同时酌情予以化疗。(3)ER和PR阴性表达时则按IDC全身辅助治疗原则进行治疗。
众所周知，乳腺癌的预后相对于胃癌、直肠癌、肺癌等恶性肿瘤明显较好，对于MBC与IDC存在显著差异目前也基本达成共识，而在MBC不同亚型中因肿瘤内部异质性致使PMBC与MMBC预后也存差异[1，10，14，16-17]。Zhang等[10]研究结果显示：MBC和NMBC的5年OS为88.1%、81.9%，PMBC和NMBC的5年OS为91.3%、81.9%，PMBC和MMBC的5年OS为91.3%、80.4%，由此得出PMBC相对其他类型乳腺癌预后更好；Pan等[1]亚组分析PMBC组5年DFS和OS分别为 90.4%、99.0%，MMBC组5年DFS和OS分别为86.2%、98.7%，2组间DFS和OS均无显著性差异(P值分别为0.405、0.765)，但在我国对于MMBC患者根据病理混合成分在术后均进行个体化综合治疗且治疗方案不尽相同，或者样本量的原因均可能导致其预后与PMBC无显著性差异。Park等[22]、Kashiwagi等[23]认为，MBC的淋巴结转移率较IDC低，两者的DFS与OS比较均有显著性差异，任何类型MBC的复发率均明显低于IDC，MBC这种病理学类型可作为独立的预后良好的预测因素。
我们已知MBC最显著的特征就是瘤体内的黏液成分，正是这种黏液成分致使其预后情况与IDC存在显著差异；Norris等[24]认为：黏液的产生与量的多少在患者临床病程进展及预后中起着重要作用；MBC黏液量的多少也同样影响淋巴结转移、术后复发转移及术后生存率，且相关研究表明与黏液量的多少呈反比关系[25]。目前多数学者认为，黏液的形成主要是由于肿瘤细胞内线粒体变性使细胞产能障碍，进而细胞变性坏死，结果就导致黏液的形成，大量黏液对肿瘤的浸润作用具有防御作用，故能降低MBC侵袭性[3，5]，所以大胆推测MBC的黏液分泌越多预后可能越好。Matsukita等[7]认为MUC2和MUC6在黏液癌表达率分别为94%、71%，而在浸润性癌中的表达率为15%、15%，高表达MUC2和MUC6致使产生大量黏液形成屏障，癌细胞漂浮在黏液中，无法与间质接触而阻碍癌细胞的浸润生长，减少其远处转移。另外，恶变过程中糖蛋白发生唾液酸化，酸性黏液内可能含有粘固作用的物质，它的粘固作用使瘤细胞不易分离，移动度小，扩散速度及范围受到局限，因而尽管黏液癌的瘤细胞生长、增殖功能与其他类型浸润癌极相似，但最终因分泌物的粘固作用只能局限性生长[3，6]；可一旦有瘤细胞突破黏液这道“防线”，唾液酸覆盖肿瘤表面抗原决定簇，使肿瘤细胞逃避机体免疫系统，有助于肿瘤细胞浸润、转移，那么其预后便和黏液的存在与否或黏液量的多少就无关了[6]。近年相关研究都认为MBC具有惰性的生物学行为，黏蛋白成分占比例大，尤其是PMBC，故瘤体体积大小与预后没有明显相关性。
综上所述，MBC是一类罕见的对激素依赖性相对较高的特殊组织类型的浸润性乳腺癌，其诊断年龄相对较大，生长缓慢，肿体大小相对较小，淋巴结转移相对较少，ER、PR高表达，HER-2、Ki-67相对低表达，其恶性程度和侵袭性均较低，预后较IDC好，这在目前几乎已达成共识。PMBC与MMBC虽有不同的临床病理特征，可两者内部基因型、表型的相似性使得两者临床分期、预后情况相似，而PMBC相对预后更好，但是临床上若根据MMBC内部肿瘤异质性情况设计相应的个体化全身辅助治疗方案，预测其预后可达到PMBC。
参考文献：
[1]PAN B， YAO R， SHI J， et al. Prognosis of subtypes of the mucinous breast carcinoma in Chinese women： a population-based study of 32-year experience (1983-2014)[J]. Oncotarget， 2016， 7(25)： 38864-38875.
[2]赵晶，付丽.乳腺癌的分子分型[J].中华乳腺病杂志：电子版，2009，3(2)：195-203.
[3]王秋丽，郑新宇.乳腺黏液癌的研究现状[J].中国普外基础与临床杂志，2015，22(6)：763-766.
[4]BAE S Y， CHOI M Y， CHO D H， et al. Mucinous carcinoma of the breast in comparison with invasive ductal carcinoma： clinicopathologic characteristics and prognosis[J]. J Breast Cancer， 2011， 14(4)： 308-313.
[5]李青国，王亚丽，刘娟，等.乳腺黏液癌诊断分析[J].中外医学研究，2016，14(7)：17-18.
[6]黄培林，朱世能.黏液腺癌的生物学行为与黏液性状的关系[J].上海医学，1999(1)：52-54.
[7]MATSUKITA S， NOMOTO M， KITAJIMA S， et al. Expression of mucins (MUC1， MUC2， MUC5AC and MUC6) in mucinous carcinoma of the breast： comparison with invasive ductal carcinoma[J]. Histopathology， 2003， 42(1)： 26-36.
[8]MUKHOPADHYAY P， CHAKRABORTY S， PONNUSAMY M， et al. Mucins in the pathogenesis of breast cancer： implications in diagnosis， prognosis and therapy[J]. Biochim Biophys Acta， 2011， 1815(2)： 224-240.
[9]JEROME K R， BARND D L， BENDT K M， et al. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients w ith breast a nocarcinoma recognize anepi tope present of the protein core of a mucin molecule preferentially expressed by malignant cells[J]. Cancer Res， 1991， 51(11)： 2908-2916.
[10]ZHANG Ming， TENG Xiaodan， GUO Xinxin， et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of mucinous breast carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2014， 140(2)： 265-269.
[11]张涛.ER、PR、Cerb-B2、P53蛋白、LRP、GST-π、TopoⅡ在乳腺黏液癌中的表达[D].遵义：遵义医学院，2009.
[12]孙荣华.乳腺黏液癌的临床病理特征及诊治分析[D].重庆：重庆医科大学，2015.
[13]马怡晖，郑湘玉，李惠翔.乳腺黏液癌与普通型乳腺浸润性导管癌临床病理特征和ER、PR、P53、C-erbB-2、Ki-67表达差异分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6(14)：3909-3913.
[14]WONG M， O’NEILL S， WALSH G， et al.Goserelin with chemotherapy to preserve ovarian function in pre-menopausal women with early breast cancer： menstruation and pregnancy outcomes[J]. Annals of Oncology， 2013， 24(1)： 133-138.
[15]YANG Bo， SHI Weiwei， YANG Junlan， et al. Concurrent treatment with gonadotropin-releasing hormone agonists for chemotherapy-induced ovarian damage in premenopausal women with breast cancer： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Breast， 2013， 22(2)： 150-157.
[16]CAO Ayong， HE Min， LIU Zhebin， et al. Outcome of pure mucinous breast carcinoma compared to infiltrating ductal carcinoma： a population-based study from China[J]. Ann Surg Oncol， 2012， 19(9)： 3019-3027.
[17]TSENG H S， LIN Che， CHAN S E， et al. Pure mucinous carcinoma of the breast： clinicopathologic characteristics and long-term outcome among Taiwanese women[J]. World J Surg Oncol， 2013， 11(12)： 139.
[18]PENG P， ZHAO D， ZHOU Y， et al. Expressions of estrogen receptor，progestogen receptor，Cerb-B2，and Ki67 index in the simple mucinous carcinoma of the breast[J]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao， 2015， 37(6)： 720-723.
[19]陈青.p53基因和乳腺癌的相关性研究进展[J].实验与检验医学，2011，29(1)：57-59.
[20]刘寒，牛昀，刘宁，等.乳腺黏液癌的临床病理特征和分子表型及其与预后的关系[J].中国肿瘤临床，2013，40(2)：85-88.
[21]PENG L， SUN Q， LIANG Zhi， et al. Pure mucinous carcinoma of the breast： a clinicopathologic analysis with 56 patients[J]. Chinese medical sciences journal， 2010， 25(2)： 115-118.
[22]PARK S， KOO J， KIM J H， et al. Clinicopathological characteristics of mucinous carcinoma of the breast in Korea： comparison with invasive ductal carcinoma-not otherwise specified[J]. J Korean Med Sci， 2010， 25(3)： 361-368.
[23]KASHIWAGI S， ONODA N， ASANO Y， et al. Clinical significance of the sub-classification of 71 cases mucinous breast carcinoma[J]. Springerplus， 2013， 2(1)： 481-481.
[24]NORRIS H J， TAYLOR H B. Prognosis of mucinous (gelatinous) carcinoma of the breast[J]. Cancer， 1965， 18(70)： 879-885.
[25]孙希印，周晓秋，高虹，等.P-gp、GST-π、Topo Ⅱ、p53在乳腺癌中的表达及相关性[J].中国现代普通外科进展，2007，10(3)：224-226.
通信作者：权毅，yancheng1118@163.com
【中图分类号】R737.9
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.02.002
优先数字出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170306.1532.030.html
(收稿日期：2016-05-30)