NDULESCU L D, et al. Considerations regarding current diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Medicine & Life, 2015, 8(2)： 120-128.·综 述·
王志刚1，伍 兵1,许持卫2
(1.四川大学华西医院 放射科，四川 成都 610041；2.成都第三人民医院 放射科，四川 成都 610031)
【摘要】肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏原发恶性肿瘤。CT灌注扫描和MR弥散成像是两种最常见的刻画肝细胞癌结构功能特征的成像方式。CT灌注扫描能够有效提供肝内肿块的血供特征，判定肝动脉和门脉系统供血的比例，反映肿块的良恶性。MR弥散成像通过对肿块内水分子弥散特征的刻画，反映肿块内细胞组织结构的紊乱程度，从而提示肿块的良恶性。通过对既往的文献进行较为系统的整理回顾发现，CT灌注扫描和MR弥散成像对肝细胞癌的发现、定性及治疗响应的评估均有重要价值。这些多参数成像方法对诊断和评估预后提供了更多信息。
【关键词】肝细胞癌；CT灌注成像；MR弥散成像；微结构；血供特征
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的肝脏原发恶性肿瘤。我国的肝细胞癌绝大多数与慢性HBV感染有关，经过肝细胞变性坏死、肝纤维化、肝硬化而至肝细胞癌[1-2]。肝癌是导致肝硬化患者死亡的主要原因，提高生存概率必须依赖于肝癌的早期发现和治疗[3-5]。CT灌注扫描与MR弥散成像对肝脏弥漫及局部病变提供了解剖和功能信息相结合的方法[6-7]。本文对这两种成像技术用于HCC早期诊断及追踪观察其疗效转归的价值和作用进行综述。
传统应用的肝肿瘤生物学标识物Afp(Alfa feto-protein)灵敏度不高，要提高不典型增生结节(dysplastic nodule,DN)和小肝癌的检出率还需要影像学支持。超声检查是常规筛查手段，但对小肝癌和DN的检出灵敏度较低，常规CT检查的灵敏度高于超声，但对小的恶性结节仍容易漏诊。MR是目前HCC检出灵敏度最高的方法，而且可以区分再生结节(regenerative nodule,RN)和DN，但常规MR对小肝癌的发现及病灶良恶性的鉴别仍有困难。针对这些问题，功能影像应运而生，CT灌注扫描与MR弥散成像是近年来新兴的比较重要和常用的诊断和追踪观察HCC的功能成像技术，可以提供常规解剖图像不能提供的信息，如组织和病变的血流灌注、分子运动、细胞密度等微观信息，这两种功能成像各有所长，是常规影像检查的有益补充[6-10]。
肝硬化结节转变为恶性结节的过程很大程度表现为组织供血变化的过程，RN转变为HCC的特征表现为门脉供血逐渐转变为动脉供血，这种血供的改变能用来发现和鉴别结节的良恶性[4]。
CT灌注成像是静脉团注对比剂后对病变区域的同层动态扫描，肝脏灌注的时间窗较窄，因此其对时间分辨率要求很高。通过后处理可以绘制主动脉、脾脏以及肝脏病变处感兴趣区 (region of interest,ROI)的时间-密度曲线(time-density curve,TDC),根据曲线走势和提供的CT值，计算各ROI的峰值时间(TTP)、TDC的最大斜率、肝脏灌注(HP)、动脉灌注(AP)、门脉灌注(PVP)、肝脏灌注指数(HPI)、肝动脉指数(HAI)和病变区域的血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间 (MTT)、毛细血管通透性(PS)等参数[11-12]。
肝脏灌注参数的计算方法常见的有斜率法和去卷积法两种，前者计算简单，但要求较高的注射速度，不适合心功能及血管条件差的患者；后者以双输入单室模型(dual-input monocompartment model)较成熟，可以使用较低的注射速度，且不需要对肝脏血流做过多假设，但计算较复杂[13]。
正常肝组织是双重血供，其中大约75%来自于门脉，约25%来自于肝动脉。在肝硬化时，纤维组织增生及假小叶形成时肝血窦受压，使门脉系统血管阻力越来越大，门脉供血不断减少，伴随不断增加的动脉血流，直到发展为恶性结节，其门脉/动脉供血比例倒置，动脉供血成为主导[14，3]。肝硬化时另一个显著变化是血窦变成连续型毛细血管，使大分子和小分子的平均通过时间和分布容积存在差异，有研究发现肝硬化时对比剂的TTP延长，且TTP与肝硬化的进展和失代偿程度呈正相关[15]。HCC以动脉供血为主，其流速快，而且不成熟的血管壁也加速了对比剂的渗漏，表现为HAI和BF增高，MTT降低，另外肿瘤血管的这些特性也加速了对比剂从组织间隙的廓清速度。近年来大量的研究证明了CT灌注在HCC早期诊断的价值，多组数据得出HCC病灶的HP、BV、HPI和AP值显著高于周围肝实质，而TTP明显降低，说明CT灌注能获得早期肝癌的肿瘤血供相关性定量信息[16-18，11-13]。另有报道称HPI与肿瘤大小没有相关性[19]。
最近有报道在TACE治疗前，HCC病灶与非肿瘤组织间的HAP、PVP及HAPI有明显差异，在TACE治疗后HCC坏死组织没有血液灌注，没有坏死的肿瘤组织术后较术前HAP和HAPI有降低，而PVP有升高[20]。另有报道放疗栓塞术后根据RECIST标准，在HCC患者中，响应者和非响应者其AP值及肿瘤直径在治疗前后没有明显差异[21]。另一组数据采用体素直方图分析，响应者和非响应者间50百分位和75百分位AP有显著差异，而HCC的平均AP无差异，如果把75百分位数的临界值设定AP为37.5 mL·min-1·100mL-1，那么可以预测疗效响应的灵敏度为88%，特异性为75%，因此认为治疗前CT灌注的体素直方图分析可以提示HCC的肿瘤异质性，从而提高TARE治疗前对治疗反应的预测[22]。
CT灌注成像将高的时间和空间分辨率相结合，但是针对多发病灶，CT灌注的扫描覆盖窗显然有局限。近年来兴起的256排及320排螺旋CT的单层覆盖范围较宽，可以有效解决这个问题,甚至一次扫描覆盖全肝，引入容积灌注概念[19-20]。此外，CT灌注的辐射剂量较高，对比剂的应用对肝硬化晚期的患者也有引起肝肾综合征的风险，需要慎重选择。
肝硬化结节到HCC的演变表现为细胞显微结构的逐渐变化过程。RN和低级别DN与周围硬化结节间比较细微结构差异不明显，而高级别DN和HCC的微结构变化明显，包括细胞核及细胞质的多形性、细胞有丝分裂活跃、细胞板增厚等[14]。人体内水分子的运动受很多因素限制，包括细胞微结构、小分子物质及组织间的纤维结构，DWI能反映活体水分子的运动，因此能间接反映这些影响水分子运动的组织特性。在高b值图像，如囊肿或血管瘤等具有高扩散率的病变的信号强度接近0，弥散受限的病变如富含细胞的恶性肿瘤呈高信号。组织信号强度随b值升高呈指数降低，这个降低坡度的斜率在半对数图像上即是表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值。根据体素内不一致运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)模式，在低b值(<100)的图像中信号强度的降低主要由灌注引起，它的速度远大于血管外扩散。因此，在低b值，能计算灌注相关的弥散系数D*和微循环相关的弥散分数f，在高b值时能得到纯的分子扩散系数。肝脏弥散参数的可重复性和准确性受宏观运动限制，包括呼吸和心跳。我们引入多种方法进行运动补偿，包括信号平均化、呼吸触发或跟踪、屏气和心电触发，然而，这些方法的价值仍然有争议，因为引入后会增加扫描时间或降低信噪比[23]。研究认为弥散参数的可重复性是有差异的，ADC值和D值有高的重复性，而f和D*的可重复性较差，可以通过屏气增加b值和使用贝叶斯分析提高其可重复性及稳定性[24-26]。
近期DWI已经常规用于肝脏局灶病变的发现、定性及治疗响应的评估[27]。推荐DWI联合CE分析，相对于任何单独一种成像方法，其准确性更高[28-29]。
DWI用于肿瘤定性：恶性肝肿瘤较良性病变ADC值较低。这主要是因为恶性肿瘤细胞密集。在临床实践中，DWI基于肿瘤/正常肝实质比值来界定良性或恶性病变。根据这些标准，在b值为0 s/mm2时良性病变在DWI表现为高信号强度,在b值为500 s/mm2或更高时信号强度明显降低，ADC图上相对肝实质为高信号。b值为0 s/mm2时，在DWI图上表现为轻到中度信号强度，在b值为500 s/mm2或更高时相对于肝实质维持高信号，ADC图为低信号，则认为恶性病变可能大。然而ADC值的测量在肝肿瘤定性良恶性间有重叠，液性成分较多的良性病变如囊肿和血管瘤比非囊性的恶性病变ADC值明显高，但是实性的良性肝细胞病变如局灶结节增生和腺瘤的ADC值与实性恶性肿瘤的ADC值差距没有那么显著。因此，在正常肝背景下DWI对区分良性肝肿瘤和恶性肝肿瘤间作用不大；在肝硬化背景下DWI对结节定性更有价值，大多数HCC在DWI 图呈高信号，再生结节则很少为高信号[30]。有报道称病灶在DWI表现为高信号比在CE(非特异性或肝胆对比剂)延迟呈低信号的征象更有说服力[31-32]。
另外源于IVIM参数定性肝病变的价值在一些研究中也有涉及，一组数据中发现取自IVIM模型的弥散参数与ADC比较对恶性病变的诊断和肿瘤类型的定性没有优势。另一组发现纯弥散系数d与HCC肿瘤级别间的负相关较ADC值与肿瘤级别间更明显。但是d对高级别和低级别HCC的区分准确性仍然不足，这是由于结果的重叠较多。
MR弥散对肿瘤治疗反应的评估作用：表现为与坏死相关的早期弥散系数改变。最近研究证实化疗栓塞治疗后肿瘤ADC值升高，且治疗后ADC值改变的百分数与肿瘤强化组织直径改变的百分数呈显著正相关，说明ADC值能预测肿瘤化疗后的治疗反应[33]。另有研究证实HCC介入治疗后容积ADC值改变与肿瘤治疗反应的相关性强于大小改变的相关性(根据RECIST标准)[34]。这些结果说明在疗效评估中功能参数ADC优于结构标准(RECIST)，而且由于肿瘤异质性，半自动三维评估的容积ADC相较于手工二维感兴趣区的测量表现出更好的观察者间的一致性[35]。除了经导管栓塞术外，ADC对放疗性栓塞的治疗响应评价也有作用。用90Y标记微球治疗HCC 1个月后，肿瘤ADC有增高，肿瘤大小变化无显著性差异[36]。另有报道抗血管新生治疗后DWI定量分析应用，发现灌注参数评估对早期响应的预测较ADC更敏感[37]。
综上所述，针对HCC，CT灌注和MR弥散成像是定性和定量相结合、解剖和功能相结合的方法，对病变发现、定性及治疗响应的评估均有价值。这些多参数成像方法对诊断和评估预后提供了更多信息。为了方便临床广泛应用，还需要大量的多中心试验来进一步论证。图像采集和后处理需要进一步完善和标准化，以提高诊断准确性和可重复性。
参考文献：
[1]HUANG Jian, DENG Qing, WANG Qun, et al. Exome sequencing of hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J]. Nat Genet, 2012, 44(10)： 1117.
[2]YANG Jiahong, HAO Zhang, CHEN Xue-bing, et al. Relationship between hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus genotype with spontaneous YMDD mutations[J]. World Journal of Gastroenterology, 2013(24)： 3861-3865.
[3]EL-SERAG H B, RUDOLPH K L.Hepatocellular carcinoma：epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(7)： 2557-76.
[4]EL-SERAG H B. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2011, 365(12)： 1118-1127.
[5]FORNER A, LLOVET J M, BRUIX J. Hepatocellular carcinoma[J]. Medicina Clínica, 2014, 164(21/22)： 450-455.
[6]VAN BEERS B E, DAIRE J L, GARTEISER P. New imaging techniques for liver diseases[J]. J Hepatol, 2015, 62(3)： 690-700.
[7]HAYANO K, LEE S H, SAHANI D V. Imaging for assessment of treatment response in hepatocellular carcinoma：current update[J]. Indian Journal of Radiology & Imaging, 2015, 25(2)： 121-128.
[8]史丽静，郭勇，林伟，等.CT、MR功能成像对肝脏恶性病变之间的鉴别诊断价值比较[J].中国临床医学影像杂志,2010,21(3)：175-178.
[9]CHOI B I. Advances of imaging for hepatocellular carcinoma[J]. Oncology, 2010, 78(1)： 46-52.
[10]CRISTEA C G, GHEONEA I A, SNDULESCU L D, et al. Considerations regarding current diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Medicine & Life, 2015, 8(2)： 120-128.
[11]HAYANO K, DESAI G S, KAMBADAKONE A R, et al. Quantitative characterization of hepatocellular carcinoma and metastatic liver tumor by CT perfusion[J]. Cancer Imaging, 2013, 13(4)： 512-519.
[12]SAHANI D V, HOLALKERE N S, MUELLER P R, et al. Advanced hepatocellular carcinoma： CT perfusion of liver and tumor tissue-Initial experience[J]. Radiology, 2007, 243(3)： 736-743.
[13]IPPOLITO D, SIRONI S, POZZI M, et al. Perfusion computed tomographic assessment of early hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver disease： initial observations[J]. J Comput Assist Tomogr, 2008, 32(6)： 855-858.
[14]SCHLAGETER M, TERRACCIANO L M, D’ANGELO S, et al. Histopathology of hepatocellular carcinoma[J]. World Journal of Gastroenterology, 2014, 20(43)： 15955-15964.
[15]ZHAN Y, WU Y, CHEN J, et al. Value of liver perfusion imaging of 256-slice CT in evaluation of the cirrhosis[J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2016, 41(1)： 44-50.
[16]FISCHER M A, KARTALIS N, GRIGORIADIS A, et al.Perfusion computed tomography for detection of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis[J]. Eur Radiol, 2015, 25(11)： 3123-3132.
[17]WU Dong, TAN Ming, ZHOU Meiling, et al.Liver computed tomographic perfusion in the assessment of microvascular invasion in patients with small hepatocellular carcinoma[J]. Invest Radiol, 2015, 50(4)： 188-194.
[18]李海涛,戴洪修.肝细胞癌的CT灌注与可重复性研究[J].中国肝脏病杂志(电子版), 2014,6(3)：35-38.
[19]KAUFMANN S, HORGER T, OELKER A, et al. Characterization of hepatocellular carcinoma (HCC) lesions using anovel CT-based volume perfusion (VPCT) technique[J].Eur J Radiol, 2015, 84(6)： 1029-1035.
[20]DU Feizhou, JIANG Rui, GU Ming, et al.The clinical application of 320-detector row CT in transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for hepatocellular carcinoma[J]. Radiologia Medica, 2015, 120(8)： 690-694.
[21]REINER C S, MORSBACH F, SAH B R, et al. Early treatment response evaluation after yttrium-90 radioembolization of liver malignancy with CT perfusion[J]. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2014, 25(5)： 747-759.
[22]REINER C S, GORDIC S, PUIPPE G, et al. Histogram analysis of CT perfusion of hepatocellular carcinoma for predicting response to transarterial radioembolization： value of tumor heterogeneity assessment[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2016, 39(3)： 400-408.
[23]SUGURU K P, DYVORNE H, BESA M C, et al. Hepatocellular carcinoma：short-term reproducibility of apparent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion parameters at 3.0T[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2015, 41(1)： 149-156.
[24]KIM S Y, LEE S S, BYUN J H, et al. Malignant hepatic tumors： short-term reproducibility of apparent diffusion coefficients with breath-hold and respiratory-triggered diffusion-weighted Mr imaging[J]. Radiology, 2010, 255(3)： 815-823.
[25]ANDREOU A, KOH D M, COLLINS D J, et al. Measurement reproducibility of perfusion fraction and pseudodiffusion coefficient derived by intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging in normal liver and metastases[J]. Eur Radiol, 2013, 23(2)： 428-434.
[26]HEIJMEN L, TER VOERT E E, NAGTEGAAL I D, et al. Diffusion-weighted MR imaging in liver metastases of colorectal cancer： reproducibility and biological validation[J].Eur Radiol, 2013, 23(3)： 748-756.
[27]YUAN Zheng, ZHANG Jian, YANG Huan, et al.Diffusion-weighted MR imaging of hepatocellular carcinoma： current value in clinical evaluation of tumor response to locoregional treatment[J]. J Vasc Interv Radiol, 2016, 27(1)： 20-30.
[28]KIM K A, PARK M S, JI H J, et al. Diffusion and perfusion MRI prediction of progression-free survival in patients with hepatocellular carcinoma treated with concurrent chemoradiotherapy[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2014, 39(2)： 286-292.
[29]DI PIETROPAOLO M, BRIANI C, FEDERICI G F, et al. Comparison of diffusion-weighted imaging and gadoxetic acid-enhanced MR images in the evaluation of hepatocellular carcinoma and hypovascular hepatocellular nodules[J]. Clin Imaging, 2015, 39(3)： 468-475.
[30]LEWIS S, KAMATH A, CHATTERJI M, et al. Diffusion-weighted imaging of the liver in patients with chronic liver disease： comparison of monopolar and bipolar diffusion gradients for image quality and lesion detection[J]. American Journal of Roentgenology, 2015, 204(1)： 59-68.
[31]XU Pengju, YAN Fuhua, WANG Jianhua, et al. Contribution of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the characterization of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules in cirrhotic liver[J]. J Comput Assist Tomogr, 2010, 34(4)： 506-512.
[32]PIANA G, TRINQUART L, MESKINE N, et al. New MR imaging criteria with a diffusion-weighted sequence for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in chronic liver diseases[J]. J Hepatol, 2011, 55(1)： 126-132.
[33]BRAHIM Y A, ELGHARIB M, SHEHA D S. Chemoembolization follow-up of hepatocellular carcinoma with diffusion-weighted MR imaging[J]. Egyptian Journal of Radiology & Nuclear Medicine, 2015, 46(4)： 871-878.
[34]VANDECAVEYE V, MICHIELSEN K, DE KEYZER F A, et al. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma： 1-month response determined with apparent diffusion coefficient is an independent predictor of outcome[J]. Radiology, 2014, 270(3)： 747-757.
[35]BONEKAMP D, BONEKAMP S, HALAPPA V G, et al. Interobserver agreement of semi-automated and manual measurements of functional MRI metrics of treatment response in hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Radiol, 2014, 83(3)： 487-496.
[36]KAMEL I R, REYES D K, LIAPI E, et al. Functional MR imaging assessment of tumor response after 90Y microsphere treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Vasc Interv Radiol, 2007, 18(1 Pt 1)： 49-56.
[37]SAHANI D V, JIANG Tao, HAYANO K, et al.Magnetic resonance imaging biomarkers in hepatocellular carcinoma： association with response and circulating biomarkers after sunitinib therapy[J]. J Hematol Oncol, 2013, 6(1)： 51-51.
通信作者：伍兵，bingwu69@163.com
【中图分类号】R44；R735.7
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.01.001
优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170110.1644.002.html
(收稿日期：2016-09-21)