NNE P A, YANG J C, KIM D W, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18)： 1689-1699.李诗阳，凌 扬
(苏州大学附属常州肿瘤医院 肿瘤内科，江苏 常州 213001)
【摘要】肺癌是我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类的健康。非鳞非小细胞肺癌占其中的绝大多数，由于缺乏有效的、特异性强的早期筛查方法，许多患者被确诊时已属晚期。近年来随着多学科综合治疗的开展，其治疗效果有了很大的提高，但1年生存率仍不理想。目前针对晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗，仍以化疗、分子靶向治疗及生物免疫治疗等综合治疗为主。本文对晚期非鳞非小细胞肺癌常用的药物治疗进展作一综述。
【关键词】非鳞非小细胞肺癌；靶向治疗；治疗进展
肺癌已经成为我国乃至世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤，占肺癌的80%以上，死亡率很高[1]。近20年来，随着多学科团队(multidisciplinary team，MDT)的开展，晚期非鳞非小细胞肺癌(non-squamous non-small cell lung cancer,non-squamous NSCLC)的治疗效果有了很大的提高，但其1年生存率仍仅为30%～40%[2]。鉴于此，探索令人满意的针对晚期非鳞NSCLC的治疗方法已迫在眉睫。近些年来新的非鳞NSCLC的治疗药物，如抗叶酸药物培美曲塞、EGFR-TKI、抗血管药物贝伐珠单抗、免疫治疗的抗PD-1及PD-L1单抗等不断涌现，使传统的单纯依靠化疗提高生存率的局面得到彻底改观。本文对晚期非鳞NSCLC常用的药物治疗进展作一综述。
1.1 培美曲塞 培美曲塞是叶酸类似物，进入细胞在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下转化成有活性的多聚谷氨酸盐，多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶如胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)有很强的抑制作用，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成。培美曲塞通过对上述靶酶的抑制，诱导细胞周期同步化于S期从而诱导细胞凋亡，培美曲塞与顺铂、卡铂、奥沙利铂、吉西他滨等联合有促进和相加作用。目前培美曲塞已获批准的适应证为恶性胸膜间皮瘤的一线治疗，联合顺铂作为对非鳞NSCLC的一线治疗及晚期非鳞NSCLC的维持治疗和二线治疗。2007年Gridelli等[3]报告了培美曲塞单药治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验，在该试验中观察到的患者的反应率(ORR)、疾病进展时间(TTP)、无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)及1年生存率分别为4.5%、4.5个月、3.3个月、4.7个月及28.5%，血液学毒性及非血液学毒性均较温和，比较适合老年及不能耐受铂类联合化疗的患者。一项随机开放Ⅲ期临床试验观察了培美曲塞联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗NSCLC[4],结果显示2组无明显差异，PC组较GP组的OS均为10.3个月，PFS分别为4.8个月和5.1个月，1年生存率分别为43.5%和41.9%，ORR分别为30.6%和28.2%，耐受性较好，除恶心外PC组不良反应发生率显著低于GP组。且PC组较GP组在腺癌及大细胞癌中OS均显著延长，而在鳞癌中的结果相反。因此培美曲塞联合顺铂被批准用于非鳞NSCLC的一线化疗。
1.2 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇(nanoparticle albumin bound paclitaxel，Nab-P)是白蛋白与紫杉醇微粒的结合物。其不含有聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，所以过敏反应及神经毒性大大降低。Nab-P主要通过gp60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外基质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途径来提高抗肿瘤疗效[5]。Nab-P已广泛用于转移性乳腺癌、卵巢癌和NSCLC等多种实体瘤的化疗。2012年陈秀等[6]分析了Nab-P单药治疗晚期复治NSCLC的疗效及安全性，其中16例患者接受Nab-P 130 mg/m2，d 1、d 8、d 15，单药静脉化疗，21 d为1个周期，2个周期后评价疗效，结果显示PR 3 例(18.75%)，SD 5例(32.25%)，PD 8例(50%)；ORR为18.75%，DCR为50%，TTP为2.15个月(其中鳞癌患者中位TTP 2.75个月，非鳞癌患者中位TTP 2.05个月)，这也提示了在经过多重化疗之后，Nab-P对NSCLC仍然有效。方瑛等[7]研究Nab-P联合替吉奥治疗三线以后的晚期NSCLC的疗效及安全性，结果显示ORR为22.2%，DCR为72.2%，中位PFS达到3个月(1.0～9.4个月)，毒副反应主要表现为骨髓抑制、脱发及周围神经毒性，毒性反应较低且可耐受。这也为多线治疗后的晚期NSCLC患者提供了新的治疗方案的选择。对于多线治疗后的老年肺癌，Zheng等[8]研究了周剂量使用Nab-P治疗的20例患者，结果发现对于接受过紫杉醇或多西紫杉醇的患者62.5%显示有效，接受过TKI靶向治疗的患者50%获得了PR。总的ORR达到30%，TTP为5个月，OS为10个月，1年生存率达到30%，显示了Nab-P作为对紫杉醇类和TKI类耐药的NSCLC患者的解救治疗的选择。北卡大学Socinski教授等[9]报告的一项Ⅲ期临床试验显示,对于晚期非鳞NSCLC，Nab-P联合卡铂与传统紫杉醇联合卡铂的疗效相似(ORR：26% vs 25%，P=0.808),但前者的白细胞减少的血液学毒性、神经毒性、关节痛及肌痛等不良反应的发生率明显降低，显示了白蛋白紫杉醇的安全性及耐受性。
1.3 替吉奥(S-1) S-1是一种由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾(OXO)组成的复方制剂。作为一种新型的氟尿嘧啶类口服抗癌药，S-1中的吉美嘧啶使得肺癌中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)被抑制，极大提高了5-Fu在人体的有效浓度；奥替拉西钾分布于胃肠道，能够选择性、可逆性地抑制另一个5-Fu代谢酶——乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT酶)，在减轻胃肠道毒副反应的同时不影响疗效。这也是S-1较传统5-Fu对高DPD活性肿瘤有效的主要原因。2004年首先在日本被批准用于NSCLC的治疗。十余年的临床应用证实S-1是安全有效的口服化疗药，广泛应用于晚期胃肠道肿瘤、头颈部癌、乳腺癌等恶性肿瘤，并于2010年在中国上市。研究已经表明，S-1作为NSCLC的一线、二线、三线及以上治疗均能给患者带来生存获益[10-13]。Kaira等[14]分析了30例SP方案联合贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC并使用贝伐珠单抗维持治疗的病例，结果显示ORR 71%(95%CI=55%～88%)，DCR 100%，mPFS 7个月，mST 20个月，显示出S-1联合贝伐单抗在晚期非鳞NSCLC治疗中的独特疗效。有研究观察到，S-1 单药在腺癌的有效率显著高于非腺癌(57.9% vs 20.0%，P=0.013)[15]。所以倾向于得出结论：含S-1方案对肺腺癌的疗效更好。当然也有相反的结论认为SP方案在鳞癌中的有效率优于腺癌[16]。目前S-1联合铂类已经成为NSCLC一线治疗的选择之一,将更有利于其在不同组织类型中疗效的后续研究。
2.1 以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)主要有吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼等，主要通过竞争性抑制受体上ATP结合位点及诱导无活性同型或异二聚体生成，从而抑制EGFR酪氨酸激酶的活性来抑制肿瘤的生长[17]。作用于受体胞内区的EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼等竞争性与ATP结合位点结合从而阻滞配体激活EGFR,其小分子结构也使其能轻松进入胞内。EGFR-TKI针对的是基因敏感突变型的人群，对肺癌人群有高度选择性。肺腺癌EGFR突变率在欧美国家为10%，亚洲国家为50%，其中不吸烟的女性、非黏液癌患者更高。2014年陈宽冰等[18]发表的Meta分析示,NSCLC的EGFR-TKI和标准二线化疗的OS、PFS的HR值及ORR的RR值分别为1.0l(0.92～1.10)、0.90(0.74～1.08)及1.48(1.20～1.81),得出的结论是就OS及PFS而言，2组患者临床疗效相似，但EGFR-TKI组ORR优于化疗组。2015年钱晓涛等[19]发表的二线治疗晚期NSCLC的EGFR-TKI对比单药化疗疗效的Meta分析，结果显示对于EGFR基因状态未知人群，靶向治疗和化疗组的PFS (HR 0.99，95%CI=0.84～1.17，P=0.922)、OS(HR1.03，95%CI=0.94～1.12，P=0.558)无显著性差异；靶向治疗缓解率ORR好于化疗(OR 1.53，95%CI=1.02～2.31，P=0.040)，同时对于EGFR基因状态野生的人群，靶向治疗OS好于化疗(HR 0.75，95%CI=0.57～0.99，P=0.044)，并且TKI较化疗显著改善患者生活质量(OR 1.7l,95%CI=1.40～2.10，P<0.001)。TKI最常见不良反应是皮疹，化疗组的中性粒细胞减少发生率显著高于TKI组(P<0.001)。
阿法替尼(Afatinib)作为第二代TKI,是新一代具有代表性的不可逆强效、EGFR和HER2双靶点抑制剂，有结果证明可能对第一代TKI获得性耐药(T790M突变)有效。Yang等[20]报告的阿法替尼与培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR突变的晚期肺腺癌的Ⅲ期研究中(LUXLUNG3研究)，2组RR及中位PFS均存在显著性差异。Jung等[21]关于阿法替尼联合尼妥珠单抗治疗对吉非替尼及厄洛替尼获得性耐药的NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期研究结果示：总反应率为23%，中位持续有效时间4.3个月(0.7～16.2个月)，mPFS及mOS分别为4.0个月(95%CI= 2.3～5.7个月)及11.7个月(95%CI=9.4～14.0个月)；安全性方面，Ⅲ度不良反应主要为腹泻及中性粒细胞降低，且发生率较低。结果提示阿法替尼在晚期NSCLC一代TKI耐药后，仍具有一定的疗效且毒性可耐受。
AZD9291是一种口服不可逆的第三代EGFR抑制剂，能选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2015年于NEJM杂志上发表的关于AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的晚期NSCLC中疗效和安全性的Ⅰ期剂量递增及扩展的研究结果显示[22]，剂量递增组未出现剂量限制性毒性，总RR为51%(95%CI=45%～58%)；对于可评价疗效的T790M阳性患者中，RR为61%(95%CI=52%～70%)，mPFS为9.6个月；未检测到T790M突变患者的RR为21%(95%CI=12%～34%),mPFS为2.8个月(95%CI=2.1～4.3个月)。该研究提示AZD9291对EGFR-TKIs耐药的患者(合并敏感性突变和T790M突变)非常有效。因此FDA授予该药有突破性进展，可作为一代TKI药物耐药后治疗策略，估计可使50%以上的EGFR-TKIs耐药患者受益。
Rociletinib(CO-1686)作为另一种第三代的EGFR-TKIs在NEJM杂志上进行了报道[23]。研究指出在临床前期模型中，Rociletinib对不论是否存在T790M的EGFR突变均有疗效。其中T790M阳性NSCLC患者的RR为59%(95%CI=45%～73%),mPFS为13.1个月(95%CI= 5.4～13.1个月)；T790M阴性NSCLC患者的RR为29%(95%CI=8%～51%),mPFS为5.6个月(95%CI=1.3个月至未达到)。该研究中未检测到Rociletinib的最大耐受剂量。主要的3级不良反应为高血糖，发生率为22%，大多数可控制。1～2级不良反应主要为腹泻及皮疹，发生率均不高。
2.2 以间变性淋巴瘤激酶(ALK)和原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)为靶点的药物 2007年Soda等[24]首次报道了NSCLC中发现另一种不同的分子亚型，即间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排或融合，约占NSCLC的5%，其中棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因与ALK融合(EML4-ALK)为最常见类型。在非选择性非鳞NSCLC中EML4-ALK重排检出率非常低，且与EGFR突变和KRAS突变相排斥。因此对于无EGFR突变的患者，EML4-ALK的阳性检出率将大大提高。克唑替尼作为一种针对ALK阳性的酪氨酸激酶抑制剂，对晚期EML4-ALK融合基因阳性的非鳞NSCLC有确切疗效。Shaw等[25]在NEJM杂志上发表的一项Ⅲ期临床研究显示，在EML4-ALK融合的患者中口服克唑替尼组与化疗组相比，虽mOS无显著性差异(P=0.54),但PFS显著延长(7.7个月 vs 3.0个月，P<0.01),ORR大幅增高(65% vs 20%，P<0.001)。因此对无EGFR突变的ALK阳性的非鳞NSCLC可选择克唑替尼。
ROS1基因重排最初于1987年在神经胶质瘤细胞中被发现[26]，在NSCLC中突变率约为1%～2%[27]，临床病理学特征倾向于年轻、不吸烟的腺癌患者。研究表明这部分患者也可以从克唑替尼中获益。因此，在行ALK基因检测时不遗漏ROS1的检测，将使更多患者受益于克唑替尼。
2.3 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂 贝伐珠单抗作为能与VEGF结合的重组人源化IgG1单克隆抗体，与VEGF结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而起到抗新生血管形成、抑制肿瘤生长的作用。国外批准的适应证包括转移性结直肠癌、非鳞非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、神经胶质瘤和转移性肾细胞癌。贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC方面有代表性的临床研究有以下3项，现作介绍。2006年发表的ECOG4599研究结果首次证实[28]，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比能够显著延长晚期非鳞NSCLC患者的生存期。该研究中，878例非鳞NSCLC患者随机分成单纯化疗组与化疗联合贝伐珠单抗组。单纯化疗组患者一线接受紫杉醇联合卡铂化疗6个疗程，化疗联合贝伐珠单抗组患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗6个疗程，此后接受贝伐珠单抗单药维持治疗。结果表明，2组客观缓解率分别为15%和35%(P<0.001)，无进展生存期分别为4.5个月和6.2个月(P<0.001)，患者总生存期分别为10.3个月和12.3个月(P=0.003)，即加入贝伐珠单抗显著提高了患者的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。该临床研究从此奠定了抗血管生成治疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的地位。随后进行的AVAiL临床研究进一步验证ECOG4599研究的结果[29]。此研究纳入的1043例晚期非鳞NSCLC患者随机接受最多6个周期的吉西他滨联合顺铂、吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)或吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗。接受贝伐珠单抗治疗组在诱导化疗结束后继续使用贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展。此研究结果同样证明两种剂量的贝伐珠单抗均进一步提高了客观缓解率及无进展生存期。但在AVAiL研究中加入贝伐珠单抗并未延长患者的总生存期(BEV 7.5 mg组13.6个月，BEV 15 mg组13.4个月，单纯化疗组15.1个月，组间无显著性差异)。2015年发表的BEYOND研究中[30]，纳入的276例中国晚期非鳞NSCLC患者，随机接受紫杉醇联合卡铂或紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(15 mg/kg)方案治疗，接受贝伐珠单抗治疗组在诱导化疗结束后继续使用贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展。该研究结果显示：2组客观缓解率分别为26%和54%(P<0.000 1)，无疾病进展生存期分别为6.5个月和9.2个月(P<0.001)，总生存期分别为17.7个月和24.3个月(P=0.015 4)，即加入贝伐珠单抗显著提高了患者的客观缓解率和无疾病进展生存期，还显著延长了患者的总生存期。以上3项大型临床研究均证明贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的治疗效果。对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐将EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼等)作为一线治疗。那么对于EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，贝伐珠单抗与EGFR-TKIs联合疗效如何呢？Ⅱ期临床研究JO25567[31]将纳入的154例晚期或术后复发且携带EGFR基因敏感突变的非鳞NSCLC患者，随机分为单药厄洛替尼组或厄洛替尼联合贝伐珠单抗组。单药厄洛替尼组患者每日口服厄洛替尼150 mg，联合治疗组在此基础上每3周还将接受一次贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗。研究结果显示，2组的无疾病进展生存期分别为9.7个月和16.0个月，P=0.001 5,总生存期数据不成熟，即贝伐珠单抗联合厄洛替尼组的患者无疾病进展生存期明显长于厄洛替尼单药组，提示贝伐珠单抗的加入可进一步提高EGFR基因敏感突变患者的一线治疗效果。
贝伐珠单抗在晚期NSCLC一线治疗进展后，后续治疗将如何选择呢？另一种抗血管生成药物雷莫芦单抗(Ramucirumab)进入了人们的视线。雷莫芦单抗可与VEGRR-2特异性结合，从而阻滞其与促血管生成因子的结合来抑制肿瘤增殖与转移。此前进行的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验已经提供了雷莫芦单抗治疗多种肿瘤的有效性和安全性的证据。近年发表的REVEL研究探讨了雷莫芦单抗联合多西他赛在晚期NSCLC二线治疗中的疗效[32]。此研究是一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，将纳入的1253例一线治疗失败的Ⅳ期NSCLC患者(包括鳞癌)，随机分为雷莫芦单抗联合多西他赛组(628例)和安慰剂联合多西他赛组(625例)。研究结果显示，前者较后者能够显著提高客观缓解率(22.9% vs 13.6%，P<0.001)、无疾病进展生存期(4.5个月 vs 3.0个月,P<0.001)及总生存期(10.5个月 vs 9.1个月，P=0.023 5)。此研究的结果明确了雷莫芦单抗在NSCLC二线治疗中的地位。
还有一种抗血管生成药物尼达尼布(Nintedanib)也值得关注。尼达尼布作为一种口服多靶点抗血管生成药物，可同时阻滞3类生长因子受体：血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、血小板源性生长因子受体(PDGFRα和β)及成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-3)，同时尼达尼布还能够抑制RET、FLT3和Src信号通路。近年的一项随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究(LUME-Lung1)评估了尼达尼布联合多西他赛在晚期NSCLC二线治疗中的疗效[33]。其结果显示：尼达尼布联合多西他赛较安慰剂联合多西他赛显著提高了患者无疾病进展生存期(3.4个月 vs 2.7个月，P=0.001 9),且有提高生存期的趋势(10.1个月 vs 9.1个月，P=0.272 0)。亚组分析发现，在腺癌亚组中尼达尼布联合多西他赛较安慰剂联合多西他赛显著延长了患者的总生存期(12.6个月 vs 10.3个月，P=0.035 9),但在鳞癌亚组中2组总生存期相似(8.6个月 vs 8.7个月，P=0.890 7)。特别值得注意的是，对于预后不佳的肺腺癌患者尼达尼布也可带来生存获益。
2012年ASCO会议上首次提出通过抑制Check Point(哨卡)阻滞免疫耐受并激活自身免疫系统来达到抗肿瘤的目的，近年来亦成为各大会议的热点。Check Point抑制剂包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂等，结合近期ASCO会议上公布的2个Ⅲ期临床研究，Check Point抑制剂在肺癌的治疗上取得了确定性疗效，奠定了以其为代表的免疫治疗在肺癌治疗中的突出地位。
Nivolumab(Opdivo)作为第一个获准进入临床应用的PD-1抑制剂,CheckMate057 Ⅲ期临床试验验证了其在晚期非鳞NSCLC的确切疗效[34]。582例非鳞NSCLC患者随机分为多西他赛二线化疗组(290例)和Nivolumab免疫治疗组(292例)，具体剂量为多西他赛75 mg/m2,3周1个疗程；Nivolumab 3 mg/kg，2周为1个周期直至疾病进展或不能耐受。临床研究的结果显示：前者的中位生存时间为9.4个月，后者的中位生存时间为12.2个月(HR 0.73,95%CI=0.59～0.89,P=0.001 5), 1年生存率分别为39%和51%，无疾病进展生存时间分别为2.3个月和4.2个月(HR 0.92,95%CI=0.77～1.11,P=0.393 2)。在安全性方面，Nivolumab也明显优于标准化疗。该临床研究开启了Check Point抑制剂在非鳞NSCLC免疫治疗方面的研究先河，为后续研究指明了方向。
Pembrolizumab是第二个获准进入临床应用的PD-1抑制剂。Garon等[35]研究了Pembrolizumab的疗效与晚期肺癌PD-L1阳性表达的关系，发现阳性表达的患者，Pembrolizumab有效率为19.4%，其中PD-L1阳性率>50%的，有效率提高到45.2%；PFS方面，阳性率<50%组为3.7个月，>50%组则达到6.3个月；mOS方面，后者达到12个月，前者则未达到。这项研究表明以PD-L1阳性率为标准来选择晚期NSCLC患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应。
Atezolizumab作为一种抗PD-L1的Check Point抑制剂，也值得关注。Melosky等[36]发表的Ⅱ期临床研究发现，Atezolizumab较多西他赛未显著改善患者总生存期，但不难发现PD-L1阳性表达增加可以改善非鳞NSCLC患者的生存，PD-L1表达水平<10%的患者将无生存获益。显然，Atezolizumab的疗效与PD-L1的表达密切相关。在安全性方面，与标准化疗相比，Atezolizumab一般耐受性良好，3～4级不良事件发生率较低。
近些年来，晚期非鳞NSCLC的治疗效果有了长足的进步，但其1年生存率及中位总生存期仍未令人满意。相对于传统单纯依靠化疗来寻求症状缓解，如今的治疗方案更趋于多样化。循证学证据显示，对有条件的晚期非鳞NSCLC患者来说，先行基因检测明确有无基因突变或重排至关重要。对于有EGFR基因突变的，首先考虑EGFR-TKIs靶向治疗，往往能取得惊人的近期疗效。EGFR突变阴性者，再行ALK和ROS1等基因检测，两者其中之一阳性者都可以口服克唑替尼靶向治疗。而有相当一部分患者人群基因检测呈野生型，无缘分子靶向治疗带来的生存获益。这部分人群目前以放化疗为主，联合抗血管生成药物也将带来临床获益。当然，近几年人们也将目光更多地聚集于生物免疫治疗带来的变革。相信随着科技与研究的深入，晚期非鳞NSCLC在不久的将来会被全面攻克。
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通信作者：凌扬，medilyn@vip.126.com
【中图分类号】R734.2
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.01.005
优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170111.1605.012.html
(收稿日期：2016-07-07)