吕高鹏1，臧大维2
(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津市第一中心医院 神经内科，天津 300192)
【摘要】在临床疾病的诊断中，需要一个更准确评估预后和决策治疗的生物标识物，并且可以把这种新的生物标识物使用于临床实践的治疗早期。近期研究发现，和肽素作为一项新的生物标识物可以代替精氨酸加压素(AVP)，其在心脑血管疾病、糖尿病肾病、脓毒血症及尿路感染等疾病的早期诊断及预后评价方面，有一定的临床应用价值，是一种重要的临床疾病预测因素。本文对目前和肽素作为诊断和预后标识物的研究成果进行综述。
【关键词】和肽素；脑血管疾病；心血管疾病；糖尿病肾病；脓毒血症；尿路感染
精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)又名精氨酸抗利尿激素，是一种由9个氨基酸残基构成的生物活性肽，是由下丘脑产生的一种应激性激素，具有维持血流动力学稳定、调节中枢神经系统的作用,其中AVP释放的重要刺激是血浆渗透压的改变[1-2]。AVP系统包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统，是与急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)及心力衰竭预后紧密相关的神经激素系统。据以往研究发现，心血管以及肺部疾病，如急性心肌梗死、心力衰竭、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等患者血清中的AVP水平增高，且与疾病严重程度和预后紧密相关，因此AVP被认为是这些疾病发病的预测因子[3]。AVP释放到血液中以脉冲的形式，在体内极不稳定，并且半衰期较短(10～20 min)，因此AVP的精确测量难度限制了其在临床中的应用。近年来发现和肽素在体内与AVP等摩尔释放[4]，较AVP在体内更稳定，且其体外检测方法更为方便快捷。在许多临床疾病的检测中，和肽素与患者血清中AVP的浓度呈明显正相关，故可以代替AVP作为临床疾病研究的标识物。
和肽素是一种与AVP同源的包含39个氨基酸残基的多肽，是精氨酸加压素原(pro-VAP)的C端部分肽段，与AVP有相同的糖基化的富含亮氨酸的核心片段，相对分子质量约为5000[5]。加压素由神经垂体后叶素运载蛋白Ⅱ、AVP、和肽素和信号肽组成，和肽素位于羧基端，与AVP有共同的来源，等摩尔量合成与释放，可间接代表AVP释放水平，替代AVP检测[6]。对和肽素功能的研究目前不太透彻，主要在AVP的前体加工、AVP成熟、转运等方面起作用，其作用机理主要是通过钙联接蛋白/钙网织蛋白系统的作用，去纠正折叠错误的单体，确保生物学效应的稳定[7]。
在脑血管疾病急性发作期，机体为应激状态，下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，AVP是下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex axis，HPA轴)中下丘脑的刺激因子，与CRH共同促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，继而激发肾上腺皮质分泌皮质醇。Jiao等[8]通过系统检索PubMed和相关研究文献，包括12项研究共2682例患者，然后分析结果和死亡率，汇总分析表明血清和肽素是急性脑卒中患者预后不良和死亡的独立预测因子。Wang等[9]对275例缺血性中风患者入院后进行了前瞻性研究，对患者和肽素水平进行测定并进行NIHSS评分，并进行出院后1年生存随访，结果表明死亡患者的和肽素水平显著高于生存患者(P<0.01)，多因素回归分析显示和肽素的血浆水平升高是脑卒中独立的死亡预测因子，ROC曲线下和肽素的面积为0.882(95%CI=0.847～0.921)，取得了90.7%的敏感性和84.5%的特异性，改善了NIHSS评分(95%CI=0.91～0.97，P=0.011)。
和肽素水平在脑出血后6 h内即升高，在24 h达到高峰后缓慢下降，但是在发病7 d内，和肽素血清水平仍高于对照组。Zweifel等[10]对发病在72 h内的40例自发性脑出血患者血清和肽素进行测定，以及预测评估30 d死亡率和90 d的神经功能恢复；结果90 d预后不良患者和肽素水平较预后良好者高；和肽素浓度预测价值与GCS评分、脑出血等级评分相似，研究表明，和肽素是脑出血患者功能康复预后及死亡率的独立预测因子[11]。
近年发现，AVP系统也是与急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)或心力衰竭预后密切相关的神经激素系统。AMI的诊断主要依靠心电图、临床症状及心肌酶的变化，目前研究发现和肽素可对心肌梗死的发生进行早期预测。Wildi等[12]测定584例疑似急性冠脉综合征患者胸痛发生后3 h内、3～6 h及6～12 h的血浆肌钙蛋白T(cTnT)、和肽素、心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)水平，结果发现，联合检测和肽素、cTnT及H-FABP的NPV值高于单独检测cTnT，在症状发生3 h内优势最明显，联合检测诊断AMI的阴性预测值为92.9%，表明联合检测和肽素等能提高对AMI的诊断率。Giavarina等[13]检测了80例因胸痛就诊患者的血浆和肽素与肌红蛋白水平，结果为有心肌损伤的患者，血浆和肽素浓度增高，单独检测肌红蛋白患者的ROC曲线AUC为0.68，而和肽素单独检测的AUC为0.86，证明和肽素诊断心肌损伤的敏感性和特异性高于肌红蛋白。
和肽素对预测心肌梗死后心肌缺血导致的心力衰竭也存在价值。心力衰竭时激活了交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，组织低灌注及心房、心室张力增加等因素使多种体液细胞因子发生变化。研究结果发现，AVP在心力衰竭时升高，与其严重程度呈正相关性。AVP具有抗利尿、收缩血管等作用，和肽素作为AVP的同源糖肽，其水平的升高也提示患者预后不良。和肽素是一个没有受体和酶切位点的循环性多肽片段，只能由肾脏排泄，因此十分稳定，能够精确反映精氨酸加压素的浓度[14]。国内有研究对慢性心力衰竭患者进行血浆和肽素及NT-proBNP的浓度测定并分为高浓度组、低浓度组，比较2组患者的心功能指标，出院后1年根据随访结果分为无复发组和心脏事件组，比较2组患者的血浆和肽素及NT-proBNP浓度，结果低浓度组患者LVEF、LVESD、LVEDD等指标均高于高浓度组；心脏事件组的血浆和肽素及NT-proBNP浓度均高于无复发组，即二者对慢性心力衰竭患者的预后有重要的评估价值。Voors等[15]、Khan等[14]通过前瞻性研究发现证实了和肽素是急性心肌梗死发生后，心力衰竭发生及预后的独立预测因子，甚至预测价值要高于NT-proBNP及BNP。Tentzeris等[16]曾测定172例较稳定的慢性心力衰竭患者血浆中的和肽素及hs-cTnT等生物标识物的水平，随后进行平均1301 d的随访，结果发现心功能NYHA分级高的患者，和肽素和hs-cTnT的水平较高；临床预后不良的患者中，和肽素及hs-cTnT的水平也要高于预后良好组。Pozsonyi等[17]对195例急性心衰伴有左室射血分数降低的患者进行前瞻性研究，测定血浆和肽素水平，记录病情严重程度，进行5年随访，结果根据多因素回归分析显示和肽素是急性心衰的一个长期的独立预测因子。
和肽素在预测糖尿病的并发症方面有重要意义。Hu等[18]对120名2型糖尿病患者进行研究，测定24 h尿蛋白量然后分为正常组和微尿蛋白量组，继而测定患者血浆和肽素及肾小球滤过率，结果发现肾小球滤过率降低在各组的比例各自为6.1%、26.4%，而血浆和肽素和GFR呈负相关，多因素回归分析显示和肽素和24 h尿蛋白量OR值及可信区间为1.234(95%CI=1.003～1.456)、1.068(95%CI=1.005～1.187)，ROC多变量分析示和肽素和24h尿蛋白量的敏感度依次为78.9%和63.2%，特异性依次为88.9%和89.7%，但二者联合检测的敏感度和特异性为80.9%和91.1%，表明和肽素是2型糖尿病患者肾功能下降的一项独立危险因子，即联合24h尿蛋白量有助于糖尿病肾病的早期诊断。Bar-Shalom等[19]对302名2型糖尿病患者研究发现，在众多变量中，血浆和肽素和肌酐水平相关性最强，并且在多因素回归分析中，仅这项关联是最有意义的；在临床量表评分中，和肽素和外周动脉疾病仍旧是很高的关联性，表明联合和肽素和肌酐是在2型糖尿病患者中筛选外周血管疾病的因子。有研究认为肾功能损害的情况下，肽清除率发生变化，随着GFR水平的逐渐下降，血清和肽素水平不断升高[20]。一项以健康人群为研究对象的结果显示和肽素和蛋白尿有关系，以及多囊肾研究中显示和肽素浓度和肾血流减少、肾功能降低、肾小球远端肥大等有关，发生的机理可能是远端小管和收集管道V2受体被激活，导致CAMP(位于上皮细胞内)升高，增加管腔膜上的水通道，以及增加囊泡增殖和水的通透性[21-22]。糖尿病肾病患者的血流动力学的变化通过AVP激活V2受体而发生，进而肾功能损害加重，即和肽素血浆水平可以反映肾功能被损害的严重程度。
脓毒血症是严重感染导致的全身炎症性反应，在严重感染、休克、外科手术等之后患者经常发生，不及时控制可进展为严重脓毒血症及脓毒性休克，甚至多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。脓毒血症死亡率高，准确预测对评估疾病的严重程度及治疗非常重要。近年来研究发现，脓毒血症比普通的炎症诱导更强烈的AVP反应，血浆AVP水平升高，与AVP呈正相关释放的和肽素的优越性使其成为脓毒血症的良好的生物标识物。Jiang等[23]做了一项前瞻性研究，探讨脓毒血症患者的急性生理和慢性健康估测评分Ⅱ(APACHEⅡ)与血清和肽素之间的关系，试验记录患者入院24 h后APACHEⅡ评分及24 h、48 h及72 h的和肽素水平和出院28 d后的生存率，结果显示APACHEⅡ评分与和肽素水平呈明显正相关，生存率与二者呈负相关，多因素回归分析显示和肽素是脓毒血症患者死亡的独立危险因素。魏益群等[24]通过病例研究发现脓毒血症各组与非SIRS对照组以及SIRS组患者血中的和肽素水平有显著性差异，比较发现在严重脓毒血症组和肽素水平明显高于脓毒血症组(P<0.05)，脓毒血症休克组和肽素水平明显高于严重脓毒血症组(P<0.05)，脓毒血症严重程度随着血清和肽素水平升高而加重；脓毒血症生存组和肽素水平显著低于死亡组水平(P<0.05)。通过以上的前瞻性研究得出血清和肽素不仅可以把脓毒血症和非脓毒血症区分开，而且其血清水平可以评估脓毒血症的严重程度。
尿路感染最常见的原因是细菌性上行感染，最新研究报道，和肽素可作为诊断尿路感染的生物标识物。Masajtis-Zagajewska等[25]通过对上、下尿路感染患者未使用抗生素的情况下和健康正常人进行血清和肽素水平的比较，结果发现尿路感染组的和肽素水平[(2821.1±1072.4) pg/mL]显著高于正常健康人组[(223.8±109.3) pg/mL](P<0.05)，但是在上、下行尿路感染组之间无显著性差异，提示和肽素可作为机体病理条件下炎症反应的标识物。
有研究表明和肽素是很好的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS)的预测因子。长期的OSAHS可以导致其他器官器质性病变，比如OSAHS时反复严重的低氧血症、高二氧化碳血症和高血黏度症可以导致呼吸衰竭、肺动脉高压、心律失常、心力衰竭等，严重的OSAHS可以导致患者睡眠中窒息或猝死。Cinarka等[26]对116例OSAHS患者和健康者进行比较，发现OSAHS组的血清和肽素水平高于对照组[(2156±502) pg/mL和(1845±500) pg/mL，P<0.01]。睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)≥30的患者的血清和肽素水平显著高于AHI<30的患者[(2392±415) pg/mL和(2017±500) pg/mL，P<0.01]；和肽素血清水平与AHI指数呈显著正相关性(r=0.23，P=0.012)；多因素回归分析显示和肽素水平是严重OSAS的一个独立预测因素。
综上所述，作为与AVP等摩尔释放的和肽素，因其性质较稳定且可以准确地反映血浆AVP的浓度，已经成为一种被临床广泛研究的生物标识物。和肽素和许多临床疾病的发生、发展及预后相关，其敏感性高、易测量，在脑血管疾病、心血管疾病、内分泌疾病以及感染性疾病等的早期诊断和判断疾病严重性方面有一定的应用价值，并且有研究发现其与其他现有的众多生物标识物联合检测，可提高疾病的诊断率和判断预后状况。在其他另外临床学科领域的应用价值如何，仍有待进一步的研究去证实其有效性。
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通信作者：臧大维,zangdawei@gmail.com
【中图分类号】R446.11
【文献标识码】A
DOI：10.11851/j.issn.1673-1557.2017.01.003
优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20170111.1605.020.html
(收稿日期：2016-04-19)